門冬胰島素30 聯(lián)合二甲雙胍及阿卡波糖治療2 型糖尿病臨床 療效分析

韓茂之，李靜，李莎莎，李憲超，陳軍平，張朵，周子渝

（1.陸軍第八十集團(tuán)軍醫(yī)院 藥劑科，山東 濰坊；2.陸軍第八十集團(tuán)軍醫(yī)院 麻醉科，山東 濰坊）

0 引言

目前糖尿病已成為影響全人類健康的主要慢性非傳染性疾病之一，且其患病率呈逐年遞增的趨勢[1]。現(xiàn)階段90%以上的糖尿病患者為2 型糖尿病（T2DM），它是以高血糖為特點(diǎn)的一種常見內(nèi)分泌代謝疾病，胰島素抵抗和β 細(xì)胞胰島素分泌缺陷是其發(fā)生的主要原因。臨床上，口服降糖藥和使用胰島素是2 型糖尿病的主要干預(yù)手段，但僅僅口服降糖藥往往在一段時(shí)間之后效果下降，單純的胰島素治療也會(huì)面臨體重增加等一系列問題。關(guān)于胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療2 型糖尿病的文獻(xiàn)也有很多，而對(duì)全天性的血糖波動(dòng)研究的文獻(xiàn)則相對(duì)較少。本文通過比較門冬胰島素30組、二甲雙胍組、阿卡波糖組和聯(lián)合治療組的血糖高低和波動(dòng)幅度，為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 研究對(duì)象

選取2019 年1 月至2019 年11 月本院收治的2 型糖尿病患者80 例，所有患者符合1999 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)分為門冬胰島素30 組、二甲雙胍組、阿卡波糖組和聯(lián)合治療組4 組，每組20 例。4 例因服用二甲雙胍或阿卡波糖后胃腸道反應(yīng)不耐受剔除，共76 人入組。最終，門冬胰島素30 組共20 例，男性患者11 例，女性患者9 例；二甲雙胍組共19 例，男性患者10 例，女性患者9 例；阿卡波糖組共19 例，男性患者11 例，女性患者8 例；聯(lián)合治療組共18 例，男性患者10 例，女性患者8 例。四組患者在性別、年齡、病程、BMI、糖化血紅蛋白等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 一般資料比較

表1 一般資料比較

聯(lián)合治療組(n=18)年齡/歲 52.00±9.65 53.67±8.26 53.00±4.10 53.50±10.30病程/年 5.67±2.07 6.00±2.28 5.83±1.84 4.83±2.32 BMI/kg·m-2 26.08±1.00 25.83±1.09 25.58±0.66 25.75±1.30糖化血紅蛋白/% 10.28±1.01 10.52±1.43 10.02±1.07 9.93±0.97項(xiàng)目 門冬胰島素30 組(n=20)二甲雙胍組(n=19)阿卡波糖組(n=19)

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

符合1999 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，簽訂知情同意書并經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，新診斷糖尿病患者（HbA1c＞9.0%）口服降糖藥療效欠佳者（HbA1c＞7.0%），半年內(nèi)未使用過胰島素。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1 型糖尿病；妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠；糖尿病急性代謝紊亂：如糖尿病酮癥酸中毒，高滲高血糖綜合征等；合并任何類型感染；惡性腫瘤患者；嚴(yán)重的肝腎功能不全；嚴(yán)重心腦血管疾病；凝血功能異常、免疫功能障礙。

表2 治療前7 個(gè)點(diǎn)血糖之間比較

表2 治療前7 個(gè)點(diǎn)血糖之間比較

組別 空腹 早餐后 中餐前 中餐后 晚餐前 晚餐后 22:00門冬胰島素30 組 7.97±0.97 14.55±1.41 12.02±1.15 15.95±1.40 11.93±3.36 14.68±1.99 9.72±0.95二甲雙胍組 9.57±3.03 16.87±1.19 12.67±0.75 16.97±1.34 12.00±2.94 13.87±2.50 10.43±1.73阿卡波糖組 11.13±2.78 15.07±0.628 13.17±2.261 16.70±2.68 12.93±2.52 15.03±1.66 10.50±1.53聯(lián)合治療組 10.07±3.28 15.20±4.21 11.50±0.71 15.87±0.84 10.70±1.24 14.30±0.58 10.43±0.40

表3 治療4 周后7 個(gè)點(diǎn)血糖之間比較

表3 治療4 周后7 個(gè)點(diǎn)血糖之間比較

注：與門冬胰島素30 組比較，1)P＜0.05；與聯(lián)合治療組比較，2)P＜0.05

組別 空腹 早餐后 中餐前 中餐后 晚餐前 晚餐后 22:00門冬胰島素30 組 6.72±0.48 10.50±0.282) 7.70±0.302) 11.45±0.39 7.35±0.272) 9.17±0.71 7.02±0.10二甲雙胍組 6.45±0.56 9.78±0.241) 2) 7.47±0.102) 9.75±0.411) 2) 7.40±0.172) 9.33±0.362) 7.17±0.45阿卡波糖組 6.43±0.56 9.97±0.551) 2) 7.58±0.232) 9.75±0.411) 2) 7.40±0.172) 9.30±0.40 7.17±0.45聯(lián)合治療組 6.62±0.41 8.72±0.551) 7.02±0.351) 8.93±0.361) 2) 7.00±0.261) 8.67±0.60 7.03±0.27

表4 四組治療前后血糖波動(dòng)比較

表4 四組治療前后血糖波動(dòng)比較

注：與治療前比較，1)P＜0.05；與聯(lián)合治療組比較，2)P＜0.05

指標(biāo) 血糖值/mmol·/L P門冬胰島素30 組(n=20) 二甲雙胍組(n=19) 阿卡波糖組(n=19) 聯(lián)合治療組(n=18)治療前標(biāo)準(zhǔn)差 2.55±1.44 2.55±1.44 2.30±1.44 2.19±1.69 0.522治療前LAGE 8.52±1.12 8.37±1.82 7.88±1.99 8.78±1.35 0.803治療前PPGE 4.42±2.29 4.49±2.96 3.19±1.81 4.37±1.35 0.236治療后標(biāo)準(zhǔn)差 1.57±0.751)2) 1.23±0.481)2) 1.24±0.531)2) 0.91±0.421) 0.000治療后LAGE 4.13±0.471)2) 3.57±0.541)2) 3.82±0.551)2) 2.63±0.251) 0.000治療后PPGE 3.12±1.111)2) 2.52±0.761)2) 2.53±0.911)2) 1.89±0.591) 0.001

2 研究方法

2.1 分組

所有患者隨機(jī)分為4 組：①門冬胰島素30 組：諾和銳30（諾和諾德中國制藥公司，批號(hào)：2019063302，規(guī)格：300U/ 支）每日兩次起；②二甲雙胍組：諾和銳30 每日兩次起，同時(shí)加用二甲雙胍（格華止，中美上海施貴寶制藥公司，批號(hào)ABJ1303：，規(guī)格500mg/片）500mg，3 次/日；③阿卡波糖組：諾和銳30 每日2 次起，同時(shí)加用阿卡波糖（拜唐蘋，拜耳醫(yī)藥保健公司，批號(hào)：BJ46552，規(guī)格：50mg/ 片）50mg，3 次/ 日。④諾和銳30 每日2 次起，同時(shí)加用二甲雙胍（500mg，3 次/日）和阿卡波糖（50mg，3 次/日）。

2.2 胰島素調(diào)整

所有患者入院當(dāng)天及第二天停口服降糖藥，入院第3 天查胰島素及C 肽釋放試驗(yàn)，第3 天晚餐前開始降糖治療[2]。胰島素0.5U/kg 起量，早晚餐前胰島素比為1：1。胰島素用量根據(jù)三餐前后和睡前血糖水平進(jìn)行調(diào)整，每2 天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4U。若因胰島素過量導(dǎo)致低血糖事件發(fā)生，每次減2U。若晚餐前血糖水平過高，可在中餐前加用胰島素諾和銳30（起始劑量8U）。血糖控制目標(biāo)：餐前血糖4.4-7.0mmol/L，餐后2h 血糖10mmol/L 以下。血糖統(tǒng)一由同一個(gè)羅氏卓越血糖儀監(jiān)測。

2.3 觀察指標(biāo)

①記錄并比較入院后第2 天（治療前）及4 周后（治療后）三餐前、三餐后2h 血糖、22：00 的血糖水平以及治療過程中的低血糖事件發(fā)生率（血糖＜3.9mmol/L 的發(fā)生人數(shù)/ 組內(nèi)總?cè)藬?shù)）。②計(jì)算并比較7 點(diǎn)血糖平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE）、餐后血糖波動(dòng)幅度（PPGE）之間的差異[3]。（LAGE=血糖最大值和最小值之差；PPGE=三餐后血糖分別減去三餐前血糖的絕對(duì)值的平均值）

2.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間進(jìn)行t 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 血糖比較

治療前4 組間比較，各點(diǎn)血糖間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＞0.05（表2）。治療4 周后，門冬胰島素30 組在早餐后和中餐后血糖高于其他3 組，中餐前和晚餐前高于聯(lián)合治療組，聯(lián)合治療組早餐后、中餐前、中餐后、晚餐前血糖低于二甲雙胍組和阿卡波糖組，晚餐后血糖低于二甲雙胍組（P＜0.05），其余時(shí)間點(diǎn)血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。低血糖事件發(fā)生率分別為門冬胰島素30 組7/20、二甲雙胍組6/19、阿卡波糖組8/19、聯(lián)合治療組6/18，4 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.2 血糖波動(dòng)比較

治療前4 組間血糖標(biāo)準(zhǔn)差、LAGE、PPGE 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4 周后，4 組間血糖標(biāo)準(zhǔn)差、LAGE、PPGE 較治療前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后各組7 個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖標(biāo)準(zhǔn)差、LAGE、PPGE 聯(lián)合治療組＜二甲雙胍組、阿卡波糖組＜門冬胰島素30 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），二甲雙胍組與阿卡波糖組之間血糖波動(dòng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

4 討論

β 細(xì)胞功能缺陷在2 型糖尿病的發(fā)病中起關(guān)鍵作用，β 細(xì)胞對(duì)胰島素抵抗的失代償是導(dǎo)致2 型糖尿病發(fā)病的最后共同機(jī)制。門冬胰島素30 是由30% 可溶性門冬胰島素和70% 精蛋白門冬胰島素組成，皮下注射起效快，能模擬人體生理性胰島素分泌模式，避免餐時(shí)血糖的急劇上升且能同時(shí)降低和穩(wěn)定基礎(chǔ)血糖。二甲雙胍和阿卡波糖均為指南推薦和臨床上常用的一線口服降糖藥物。吳文君等人的研究闡述了二甲雙胍可以通過抑制 SREBP-1c 的分子機(jī)制來改善高脂誘導(dǎo)的骨骼肌胰島素抵抗[4]。另有研究證實(shí)，糖耐量減退者在經(jīng)口服阿卡波糖治療后，其血清胰島素水平降低，胰島素敏感性提高，從而減輕胰島素抵抗[5,6]。門冬胰島素30 聯(lián)合二甲雙胍和阿卡波糖會(huì)在更大程度上減輕胰島素抵抗，從而改善血糖水平。有研究提示，餐后或負(fù)荷后波動(dòng)高血糖與心血管疾病的危險(xiǎn)性是獨(dú)立相關(guān)的，且在重癥監(jiān)護(hù)病房接受治療的患者血糖波動(dòng)水平與患者死亡率之間存在顯著關(guān)聯(lián)[7,8]。本研究證明門冬胰島素30 聯(lián)合二甲雙胍和阿卡波糖可以削峰去谷，使血糖走勢更加平穩(wěn)，更能有效預(yù)防或延緩相關(guān)心血管事件的發(fā)生。本研究同樣提示門冬胰島素30 聯(lián)合二甲雙胍和阿卡波糖并未提高低血糖事件發(fā)生率，證明門冬胰島素30 聯(lián)合二甲雙胍和阿卡波糖是比較安全的治療方案。

綜上所述，門冬胰島素30 聯(lián)合二甲雙胍和阿卡波糖比單用門冬胰島素30 或門冬胰島素30 加用上述其中一種口服降糖藥在降低血糖和穩(wěn)定血糖方面更有優(yōu)勢，治療效果顯著，是一種較為理想的降糖方案。