雷替曲塞聯合化療方案對晚期胃腸道腫瘤患者轉氨酶的影響分析

欒晉偉，王國秀，任玉川

（陽泉市第一人民醫院，山西 陽泉 045000）

0 引言

隨著社會經濟水平提高、生態環境改善、人口比例及結構、飲食習慣、生活方式的轉變，流行病學顯示惡性腫瘤發生率亦隨之呈現逐年增高的趨勢，截止到2018 年已成為全球公認的致亡原因。其中起病隱匿、進展迅速、早期轉移、惡性度高的消化道腫瘤占比最高，尤以胃腸道惡性腫瘤在高發病率高死亡率中占據重大比例，對人類生命安全造成重大威脅。患者發現及救治時往往錯過最佳治療時機，多處于進展期或晚期。現代醫學治療晚期胃腸道腫瘤多以化療作為主要治療手段，控制、緩解患者臨床癥狀，但是由于致病機制及治療的特異性，往往容易產生不良反應，制約治療效果[1]。作為抗代謝類抗腫瘤藥物—雷替曲塞通過還原反應攝入細胞內，細胞內催化作用形成谷氨酸鹽，特異性結合胸腺嘧啶合成酶（TS）靶點的葉酸，降低TS 活性，從而產生抗腫瘤作用。但國內外報道提示：雷替曲塞若應用在胃腸道腫瘤患者治療中會對患者肝臟形成一定損傷，降低整體療效，基于此，作如下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料。隨機截取時間節點為2017 年12 月至2018年11 月，陽泉市第一人民醫院就診的102 例晚期胃腸道腫瘤患者進行研究，并將對象按照住院順序均分為2 組。對照組中男25 例，女26 例；年齡47-73 歲，平均（61.4±3.2）歲，觀察組中男24 例，女27 例；年齡45-74 歲，平均（60.8±4.3）歲，兩組對象資料（年齡、性別等）差異比較，不具有統計學的意義，組間對比具有實踐意義（P＞0.05）。納入標準：并經影像學確認病灶；經病理學診斷確診；曾接受過一種及以上方案化療；化療前生理指標正常。排除標準：同時排除嚴重的肝腎功能疾病，有雷替曲塞應用史的患者。

1.2 方法

1.2.1 對照組：實施多西他賽（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20031244）聯合伊立替康（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020687）化療方案；用法用量：多西他賽75 mg/m2、伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注1 h 內結束。

1.2.2 觀察組：將對照組中的多西他賽替換為雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325），用法用量：雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注結束時間不高于15 min。以3周作為一個化療周期，持續化療2 個周期。對比分析不同組別的療效及轉氨酶變化。

1.3 評價標準

1.3.1 近期療效：以WHO 發布的腫瘤療效標準作為近期療效的客觀評價。完全緩解：治療后腫瘤消失，并且持續時間在4 周以上；部分緩解：腫瘤病灶縮小不低于50%，且維持時間不低于4 周。穩定：腫瘤病灶縮小不高于50%，且維持時間不低于4 周。進展：患者腫瘤病灶縮小不高于25%，并且有新病灶出現，治療總的有效率=[（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數]%。

1.3.2 對轉氨酶的影響：AST、ALT 正常值為（0-40）U·L-1，測定后與正常值比較，并統計增高比例。

1.4 統計學的分析。應用SPSS 22.0 對結果進行分析，計量數據（平均年齡等）用均數±標準差表示，t 檢驗；計數資料（治療有效率等）用%表示，行χ 2 校驗，P＜0.05 表示統計學比較具有意義。

2 結果

2.1 近期療效比較。觀察組中完全緩解、部分緩解分別為19 例、27 例，觀察組的治療總有效率為90.2%（46/51），對照組分別為14 例、24 例，對照組治療總有效率為74.5%（38/51），觀察組的近期療效明顯優于對照組，差異有統計學的意義（χ2=5.226，P＜0.05）。

2.2 轉氨酶的影響比較。觀察組AST、ALT 升高發生率相比于對照組明顯升高，具有顯著統計學差異（P＜0.05），見表1。

表1 觀察組與對照組的AST 和ALT 升高情況比較[n（%）]

3 討論

家族遺傳、飲食和環境、不良生活習慣均是造成晚期胃腸道腫瘤的主要因素，嚴重影響患者健康。不同的化療方案，對治療效果產生的影響差異較大。較為常見的以多西他賽聯合伊立替康的治療方案，但多西他賽聯合伊立替康聯合化療方案的治療效果并不理想，尤其是在近期療效方面，且副反應較多。以5-FU 為基礎方案治療晚期胃癌是NCCN 指南推薦的一種方式，療效顯著。國外研究者認為，與5-FU 相比雷替曲塞方案不適合推廣到晚期胃癌的治療，具有損傷肝風險，容易降低化療效果。但我國張智[2]等化療失敗后的30例晚期胃癌患者實施雷替曲塞聯合化療方案后發現，疾病控制率（DCR）達到73.33%。龔志敏[3]等通過雷替曲塞聯合用藥方案對晚期胃癌患者進行救治，總緩解率（ORR）仍大于45%，可見，雷替曲塞在胃癌治療方面具有一定優勢。歐美種族及生理上的差異，并不應該成為雷替曲塞在晚期胃癌患者中的貢獻。

雷替曲塞屬于一種特異性的胸苷酸合成酶抑制劑，半衰期較長，主要作用機制為：在葉酸鹽轉運載體的作用下將其向細胞內轉運，胸苷酸合成酶是DNA 合成的必須的核苷酸，而雷替曲塞在應用中可以特異性的使腫瘤細胞DNA 合成斷裂，對TS 具有選擇性抑制作用，導致腫瘤細胞死亡。本研究結果提示，雷替曲塞聯合化療方案具有較高的近期療效，筆者分析原因認為：雷替曲塞對TS 的抑制作用具有高度特異性，產生的一系列多聚谷氨酰化合物是比雷替曲塞更強的TS 抑制劑，在細胞內產生了更強的TS 抑制作用，顯著增加作用時間，從而提升近期療效。洪雷[4]等從分子機制發現雷替曲塞可以誘導人胃癌細胞MGC-803 裸鼠移植瘤細胞周期S 期的阻滯，并誘導移植瘤細胞凋亡、通過上調p53 mRNA 和蛋白的表達水平來發揮抑瘤作用。

雖有調查研究顯示：雷替曲塞聯合用藥方案易導致轉氨酶升高，不良反應較多，但國內相關文獻分析較少。本組數據顯示：實施雷替曲塞聯合化療方案的觀察組AST 和ALT的升高發生率明顯增加，所以在臨床中需要給予保肝治療。進一步驗證雷替曲塞存在促使轉氨酶水平升高的風險。進一步明確雷替曲塞存在劑量累積性毒性，而筆者查閱一項關于給與患有胃腸道腫瘤兒童雷替曲塞治療的調查中并未發生因急性肝臟壞死致死事件。由此推測，雷替曲塞應用劑量可能會引起轉氨酶波動，尤其是第1 周期。并且這種轉氨酶升高通常情況下是不影響患者臨床癥狀、并且能夠自限調節，而對整體治療效果的影響更多體現在對患者心理方面。

綜上所述，晚期胃腸道腫瘤患者應用雷替曲塞療效較好、用藥方便、相對降低患者治療壓力。但需要大量臨床試驗，臨床醫藥相關人員不斷總結，探索雷替曲塞更佳用藥模式。