老年2型糖尿病微血管病變與內皮素、基質金屬蛋白酶－9及其他危險因素的相關性分析

周 霖，劉紅斌

2 型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）是我國中老年人常見病，其發病率隨著年齡的升高有上升趨勢［1］。微血管病變是老年T2DM患者最常見的并發癥之一，主要是因為T2DM患者微循環功能性改變、內皮組織損傷、基膜增厚、血黏度增高，導致微血管閉塞或血栓形成，進而誘發微血管病變，常常累及患者眼部、腎臟和周圍組織，危及其生命健康。有報道指出，血管內皮細胞功能異常與微血管病變的發生存在密切關系，血管內皮細胞損傷時，會釋放內皮素（endothelin，ET）入血，導致血漿ET水平升高，這表明血漿ET水平可能也與微血管病變的發生存在某種聯系［2］。 基質金屬蛋白酶－9（matrix metalloproteinase－9，MMP－9）是一種明膠酶，能夠誘導炎癥反應，參與了動脈粥樣硬化的形成過程，并且可調節腫瘤血管的增殖，但目前尚不知其與T2DM微血管病變的相關性［3］。筆者通過分析ET、MMP－9水平與T2DM患者微血管病變的相關性，旨在探究T2DM患者ET、MMP－9水平變化的臨床意義，現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取2017年8月—2019年3月在筆者所在醫院治療的T2DM患者153例，按照微血管病變的有無將其分為微血管病變組（n=85）和無血管病變組（n=68）。微血管病變組中男39例，女46例；年齡 61～85 歲，平均（71．91±7．26）歲；空腹血糖7．10～16．18 mmol/L，平均（10．61±1．89） mmol/L；餐后2 h 血糖 9．92～18．15 mmol/L，平均（14．32±2．79） mmol/L；病變類型：視網膜病變28例、腎病23例、神經系統病變19例、合并兩種以上病變15例。無血管病變組中男 37 例，女 31 例；年齡 60～86 歲，平均（72．39±7．12）歲；空腹血糖 7．37～15．24 mmol/L，平均（10．53±1．97） mmol/L； 餐后 2 h 血糖 9．71～18．69 mmol/L，平均（14．25±2．87） mmol/L。 兩組在性別、年齡、T2DM病程及空腹血糖、餐后2 h血糖方面對比差異無統計學意義（P＞0．05）。

1.2納入標準（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2017 年版）》關于 T2DM 的診斷標準［4］；（2）經醫院倫理委員會審核通過，患者知情同意且簽署同意書；（3）空腹血糖＞7 mmol/L；（4）餐后 2 h 血糖＞9 mmol/L；年齡≥60歲。

1.3排除標準（1）嚴重肝腎功能異常者；（2）T1DM 患者；（3）嚴重心腦血管疾病患者；（4）惡性腫瘤患者；（5）合并血液系統疾病患者；（6）近 1個月內服用影響血清 ET、MMP－9 水平的藥物者；（7）近半年內有手術史者。

1.4方法ET、MMP－9含量測定：于患者入院后24 h內，采集其空腹靜脈血6 ml，取4 ml靜脈血應用高速離心機進行離心處理，轉速為3500 r/min，應用國產聯邁生物科技公司的MMP－9 ELISA試劑盒，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測其血清MMP－9 含量，臨界值為 250 ng/ml［5］；在 2 ml靜脈血中加入30 μl 10%乙二胺四乙酸二鈉和40 μl抑酞酶，混勻，分離血漿，應用北京東亞免疫技術研究所提供的ET藥盒，采用放射免疫法測定血漿ET水平，臨界值為 100 ng/L［6］。

1.5觀察指標（1）比較兩組ET、MMP－9水平。（2）分析T2DM患者ET、MMP－9含量間的相關性。（3）收集患者一般資料，采用多元logistic回歸分析影響T2DM患者出現微血管病變的危險因素。

1.6統計學處理數據采用SPSS 17軟件處理，計數資料以%表示，組間差異比較采用χ2檢驗；血清ET含量等計量資料經正態檢驗后用（x±s）表示，組間差異比較用t檢驗；采用pearson檢驗分析T2DM患者 ET、MMP－9含量間的相關性；采用多元logistic回歸分析影響T2DM患者出現微血管病變的危險因素。P＜0．05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組ET、MMP-9水平比較微血管病變組ET、MMP－9 水平均高于無血管病變組（P＜0．05）。 見表1。

表1 兩組ET、MMP-9水平比較

2.2 T2DM患者ET、MMP-9水平間的相關性經pearson檢驗分析得，T2DM患者ET水平與MMP－9 水平呈正相關（r=0．469，P=0．000）。

2.3影響T2DM患者出現微血管病變的危險因素分析對所得數據進行賦值：年齡＞70歲為1，≤70歲為0；吸煙＞1支/d為1，≤1支/d為0；飲酒≥120ml/周為 1，＜120 ml/周為0；患高血壓為 1，無高血壓為0；患高脂血癥為1，無高脂血癥為0；患心臟病為1，無心臟病為0；患腦卒中為1，無腦卒中為0；T2DM病程≥10年為 1，＜10年為 0；ET≥100 ng/L為 1，＜100 ng/L 為 0；MMP－9≥250 ng/L 為 1，＜250 ng/L為0。采用多元logistic回歸模型進行分析，得患高血壓、心臟病、腦卒中、T2DM病程≥10年、血清ET水平≥100 ng/L、血漿 MMP－9≥250 ng/ml是影響T2DM患者出現微血管病變的危險因素 （P＜0．05）。 見表 2。

表2 影響T2DM患者出現微血管病變的危險因素分析

3 討論

ET是調節心血管功能的重要因子，廣泛存在于各種組織和細胞中，對維持心血管穩態具有重要意義［7］。T2DM微血管病變患者因機體各器官代謝紊亂，且血液中糖化血紅蛋白、血小板等因子分泌異常，血液黏度增高，導致血液微循環障礙，血管內皮細胞損傷，從而使ET釋放增加，并且ET可促進血管平滑肌細胞增殖，使管腔狹窄，加重微血管病變，形成惡性循環［8］。該研究中，微血管病變組血漿ET水平高于無血管病變組，說明T2DM微血管病變患者存在血漿ET水平偏高的現象。Ruest等［9］研究也指出，T2DM微血管病變患者普遍血漿ET水平高于無血管病變的患者，與該研究結果相同。

MMP－9是基質金屬蛋白酶家族的一員，主要調節中性粒細胞和巨噬細胞的合成和分泌，參與了血管的再生及炎癥反應等生理病理過程，其可破壞細胞組織、產生炎癥反應而發揮促炎作用［10］。佟強等［11］研究指出，T2DM微血管病變患者的血糖水平升高能夠使MMP－9的過度表達。T2DM微血管病變的病理基礎是動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化會造成血管組織損傷，誘發局部炎癥反應，進而導致血清 MMP－9水平上升［12］。該研究中，微血管病變組MMP－9水平均高于無血管病變組，說明T2DM微血管病變患者血漿MMP－9水平高于無微血管病變患者。另外，筆者發現，T2DM患者ET水平與MMP－9水平呈正相關，說明患者ET水平會隨著MMP－9水平的升高而升高，這主要是因為ET參與血管的再生和增殖，而MMP－9參與血管炎癥反應的病理過程，兩者均與血管損傷有關。

血管內皮細胞是血管的重要組成部分，內皮細胞損傷會造成ET釋放入血，使血漿ET升高，導致血流動力學改變，進而誘發微血管病變；MMP－9與多種細胞因子均存在聯系，能夠誘發病理炎癥反應而引發微血管病變［13，14］。 韋華等［15，16］研究指出，ET、MMP－9水平異常是導致T2DM患者出現微血管病變的重要因素。筆者進一步證實了，血漿ET水平≥100 ng/L、血漿 MMP－9≥250 ng/ml是影響 T2DM 患者出現微血管病變的危險因素（P＜0．05），這主要是因為當機體ET水平升高時，會起到強烈的縮血管作用，可誘導細胞內鈣離子增高，影響血管內外膠體滲透壓平衡，并且能促進血管內皮細胞的分裂和增殖，進而導致血管病變的發生［17］，而血漿 MMP－9水平升高時，會誘導局部炎癥反應，使血管內血小板凝集而出現局部血栓，從而誘發微血管病變，這表明通過控制T2DM患者ET、MMP－9水平能降低微血管病變發生的危險性。

綜上所述，T2DM患者ET、MMP－9水平與其出現微血管病變呈正相關，且血漿ET水平≥100 ng/L、血漿MMP－9≥250 ng/ml為影響其出現微血管病變的獨立危險因素，因此，應定時檢測患者ET、MMP－9水平，對于ET、MMP－9水平高于正常范圍值的患者，應適當給予治療干預，以降低微血管病變的發生率。