血清膽紅素、血尿酸和血清白蛋白與阿爾茨海默病的相關性研究

劉立嬌，孫蜀寧

（遼寧省金秋醫院神經內科二病房，沈陽 110016）

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是老年人最常見的神經系統變性病之一。目前越來越多的研究［1-2］支持氧化應激在AD的發生、發展過程中有重要作用。WANG等［3］的研究中指出β-淀粉樣蛋白的分泌最終導致細胞完整性的破壞，肽本身受到氧化損傷，引發神經炎癥、線粒體損傷，從而進一步產生活性氧物質（reactive oxidative species，ROS），最終表現為認知能力下降和AD的發生［4］。其中，β-淀粉樣蛋白和其他病變相關的蛋白已被認為是導致神經損傷的ROS的主要來源［5］。同時有研究［6］指出尿酸（uric acid，UA）、膽紅素（bilirubin，BIL）和白蛋白（albumin，ALB）為全身性血漿抗氧化劑，且為強自由基清除劑，可能與AD相關［7］，但國外的研究［8］結論尚不統一；國內有研究［9］指出皮質下缺血性血管病患者的血清BIL低于健康對照組，而血UA高于健康對照組，也有多項研究［10-11］指出AD患者血UA低于健康人水平，但研究結論也不統一。目前國內尚未有血清BIL、血清ALB與AD的相關性研究，本研究主要探討AD患者的血清BIL、血UA及血清ALB的臨床特點及其與認知功能的相關性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性病例對照研究，收集2013年12月1日至2018年10月20日就診于遼寧省金秋醫院神經內科病房的AD患者69例，其中，男34例，女35例，平均年齡（81.39±7.63）歲。納入標準：符合美國國立神經病學、語言障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關疾病協會（National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association，NINCDS—ADRDA）中的“很可能AD”的診斷標準［12］。同期收集健康對照組患者67例，其中，男36例，女31例，平均年齡（81.24±4.69）歲。納入標準：以頭暈、頭迷為主訴的住院患者，且認知功能正常，頭顱MRI未見明顯病變的老年人。2組在性別、年齡、教育程度、高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）、吸煙史、飲酒史等基線水平無統計學差異（P＞0.05），見表1。

排除標準：（1）既往有高尿酸血癥或痛風者；（2）有肝臟、膽、胰腺疾病者；（3）患有各種原因所致的肝功能損害，代謝綜合征，溶血性黃疸，阻塞性黃疸，感染性疾病，嚴重的腎臟疾病，自身免疫性疾病等者；（4）在測定BIL、血UA之前使用過影響BIL、血UA代謝等藥物者；（5）ALB＜30 g/L者。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集：收集AD組和健康對照組的一般資料。包括性別，年齡，教育程度，高血壓，糖尿病，冠心病，吸煙史，飲酒史，肝膽胰腺等疾病史。

1.2.2 生化指標檢測：選擇空腹＞8 h的靜脈血，采用邁瑞BC-6800型全自動血液細胞分析儀測定血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、間接膽紅素（indirect bilirubin，IBIL），血UA，血清ALB等指標。

1.2.3 神經心理量表檢測：采用簡明精神狀態量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）進行認知功能評價，其中認知正常的MMSE評分：文盲≥21分，小學文化程度≥25分，中學及以上文化程度≥27分；癡呆的MMSE評分：文盲＜21分，小學文化程度＜25分，中學及以上文化程度＜27分。采用日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）進行日常生活能力評估。

1.2.4 頭顱MRI檢查：采用1.5T飛利浦 MRI掃描，采集T1，T2及T2液體衰減反轉恢復序列（fluidattenuated inversion recovery，FLAIR）像，進行顱內病變的評價。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析，2組一般資料比較采用χ2檢驗，計量資料的正態性檢驗采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，正態分布或近似正態分布數據采用t檢驗，非正態分布數據采用Mann-WhineyU檢驗。相關性分析采用Spearman秩相關及多元回歸分析。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料對比

2組在性別、年齡、教育程度、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史等方面，差異無統計學意義（P＞ 0.05），在MMSE評分上差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

2.2 2組血清BIL、血UA和血清ALB的對比

AD組的TBIL、DBIL、IBIL、ALB水平均低于對照組，2組比較有統計學差異（P＜ 0.05），AD組的UA水平高于對照組，但UA水平最高不超過402 μmol/L，2組比較差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表2。

2.3 AD組認知功能與血清BIL、血UA和血清ALB的相關性分析

AD組MMSE評分與性別、年齡、教育程度、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史、TBIL、DBIL、IBIL、UA、ALB進行Spearman相關性分析，發現MMSE評分與年齡呈負相關（r=-0.313，P＜ 0.05），與TBIL（r=0.357）、DBIL（r=0.253）、IBIL（r=0.361）及ALB（r=0.321）水平呈正相關（P＜ 0.05）；與性別、教育程度、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史及UA水平無相關性（P＞ 0.05），見表3。

表1 2組一般資料對比Tab.1 Comparison of general data between the AD and control groups

表2 2組血清BIL、血UA和血清ALB的對比Tab.2 Comparison of serum bilirubin，blood uric acid，and albumin levels between the AD and control groups

2.4 AD組認知功能與其他影響因素間的多元回歸分析

表3 AD組MMSE評分與血清BIL、血UA及血清ALB的相關性分析Tab.3 Correlation analysis of the MMSE scores and serum bilirubin，uric acid，and albumin levels in the AD group

AD組MMSE評分與性別、年齡、教育程度、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史、TBIL、DBIL、IBIL、UA、ALB水平進行相關分析，發現在控制各項因素后，MMSE評分與年齡、高血壓病史、UA及ALB水平顯著相關（P＜ 0.05），見表4。

3 討論

本研究旨在探討人體內強自由基清除劑TBIL、DBIL、IBIL、UA及ALB與AD的相關性。發現AD組患者的TBIL、DBIL、IBIL和ALB明顯低于健康對照組，且MMSE評分與BIL、DBIL、IBIL和ALB水平呈正相關。既往已有多種研究表明β-淀粉樣蛋白聚集是AD的主要發病機制，β-淀粉樣蛋白聚集在自由基存在的情況下會產生更多的自由基，從而導致AD的發生及發展；那么自由基清除劑一方面清除體內本身的自由基，另一方面同時消除β-淀粉樣蛋白的毒性。據此推測體內自由基清除劑的水平可能與AD的發生和發展密切相關。由此可見，本研究中的TBIL、DBIL、IBIL和ALB的相對低水平可能是AD發生的一個危險因素。

在多元回歸分析中，AD組MMSE評分與TBIL、DBIL、IBIL水平無顯著相關性，與ALB水平存在顯著的相關性，由此可見，TBIL、DBIL、IBIL可能僅為AD的危險因素，而非獨立危險因素，而ALB水平可能為AD的一個獨立危險因素。VASANTHAREKHA等［13］的研究指出，AD患者，無論是男性還是女性，TBIL、DBIL、IBIL水平均下降，血紅素代謝可能為AD提供額外的診斷目標。

表4 AD組MMSE評分與其他影響因素間的多元回歸分析Tab.4 Multiple regression analysis between the MMSE scores and other influencing factors in the AD group

多項研究［14-15］支持血清ALB具有很強的抗氧化活性。WANG等［16］的研究指出，ALB相對低水平是老年人中輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的獨立危險因素，而MCI目前被公認為AD的早期階段［17］。間接支持了本研究的結論。而且越來越多的研究［18-19］探討了ALB和認知功能之間的潛在關系，并報告相對較低的ALB水平與老年人認知能力差有關；持續營養不良在認知障礙中起著重要作用［20-21］。這些研究均與本研究結論一致。由此可見，ALB水平與AD的發生、發展密切相關，據此本研究做出大膽推測，如果維持正常老年人或者MCI老年人的ALB在相對高水平，可能起到一定的延緩認知障礙的作用，但這仍需更進一步的研究。

UA既有抗氧化應激作用，又有促氧化應激作用。生理濃度的UA是一種有效的抗氧化劑，在機體清除自由基過程中占60%［22］。但是，當UA水平過高時，又具有促氧化作用，可以導致多種疾病的發展，其中就包括AD。本研究結果顯示，與健康對照組相比，UA相對的高水平可能會對AD有一定的促進作用。目前國內外很多研究均支持高水平的UA或者高于正常水平的UA可能與認知功能下降有關，而有些研究［23-25］支持低UA水平可能與認知下降相關。這種情況可能與UA的對氧化應激的雙向作用有關。宋彥等［26］在動物實驗中發現，一定劑量范圍內［5～10 mg/（kg·d）］的UA能改善AD大鼠的學習記憶能力，這一作用存在量-效關系，超過此劑量范圍UA的保護作用降低甚至消失，說明UA在一定范圍內具有抗氧化應激能力，低于或高于這一范圍反而會通過氧化應激反應損傷機體細胞。如果可以確定具有抗氧化應激作用的UA閾值，可能會降低UA所致AD的發生率，但這仍需更多的研究支持。

綜上，TBIL、DBIL、IBIL、UA和ALB均具有抗氧化應激作用，但其中TBIL、DBIL、IBIL可能僅為AD的危險因素，而非獨立危險因素，而ALB可能為AD的獨立危險因素。相對高水平的UA可能促進AD的發生和發展。對于上述血漿內抗氧化應激作用的相關因素的閾值仍需更多的研究進一步探討及支持。