沙庫巴曲纈沙坦鈉對左心室射血分數保留心力衰竭患者的近期療效

郝 珍，李 巍，于洪偉，江 珊

(1.錦州醫科大學研究生院，遼寧 錦州 121000；2.錦州市中心醫院 a.腫瘤科；b.心內科，遼寧 錦州 121000)

2016年歐洲心臟學會(ESC)心力衰竭指南[1]根據左心室射血分數(LVEF)將心力衰竭分成3種類型：LVEF<40%的左心室射血分數降低性心力衰竭(HFrEF)、LVEF 40%～49%的LVEF中間值心力衰竭(HFmrEF)以及LVEF≥50%的HFpEF。其中HFpEF是一種表型多樣的綜合征，表現為心室的舒張功能不全伴有心室舒張末期壓的增高，而LVEF表現為正常或接近正常，所以又稱它為舒張性心力衰竭(DHF)。隨著我國人口老齡化的加劇和預期壽命的延長，HFpEF的發病率呈逐年上升趨勢，目前已占全部心力衰竭人群的40%～70%，是最普遍的心力衰竭形式[2]。HFpEF的臨床預后雖優于HFrEF，但由于其病理復雜性和高度異質性，在診斷和治療上與HFrEF相比有顯著的差異，從而缺乏以證據為基礎的治療[3]。以往研究發現，ACEI、ARB、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物對HFpEF有臨床效果[4]，但在臨床工作中HFpEF患者仍有較高的重復住院率，給社會造成較高的經濟負擔，尋找能明顯改善其臨床癥狀及改善預后的藥物非常必要。近年來沙庫巴曲纈沙坦鈉片的問世，以其獨特的作用機制，掀開了心力衰竭治療和管理的新篇章，沙庫巴曲纈沙坦鈉片已被證明對射血分數降低的患者有益[5]，2016年歐美心力衰竭指南將其作為HFrEF患者的Ⅰ類推薦，但其在HFpEF患者中應用的臨床療效目前國內外鮮有報道。本研究旨在通過觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉片對左心室射血分數保留心力衰竭患者的臨床療效及短期預后的影響，以期為HFpEF患者的治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究是一項隨機對照、前瞻性研究，選取2018年3月至2019年3月在遼寧省錦州市中心醫院心內科就診的左心室射血分數保留性心力衰竭患者96例。納入標準：①診斷符合2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》[6]中的診斷標準；②LVEF≥50%；③NT-pro BNP ≥400 pg/ml；④心功能NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：①既往曾有LVEF<50%；②合并肝腎功能不全；③患有精神疾病；④慢性阻塞性肺疾病；⑤惡性腫瘤或免疫性疾病患；⑥對ACEI/ARB及沙庫巴曲纈沙坦鈉片等所用藥物過敏。入組患者年齡45～75歲，按隨機數字表法將患者隨機分為對照組48例, 男性17例，女性31例，平均年齡(63.27±9.27)歲；觀察組48例，男性15例，女性33例，平均年齡(64.95±7.96)歲。所有入選患者均經過充分溝通和交流，簽署知情同意書，自愿接受治療。本研究并經過錦州市中心醫院倫理委員會批準。

1.2治療方法 對照組行基礎抗心力衰竭治療，包括休息、低鹽低脂飲食及應用利尿劑、擴張血管藥物、β受體拮抗劑、螺內酯及ACEI/ARB類藥物等治療，并根據患者病情調整治療方案。觀察組應用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(諾欣妥，北京諾華制藥有限公司，國藥準字：H20170344)替代常規抗心力衰竭治療中的ACEI/ARB類，起始劑量25 mg/次，2次/d，每2～4周劑量加倍，最大劑量為200 mg/d，2次/d，其余治療藥物同對照組，口服沙庫巴曲纈沙坦前需停用ACEI/ARB類藥物36 h，以進行藥物洗脫。兩組患者均連續治療隨訪6個月。

1.3觀察指標 ①臨床療效：顯效：臨床癥狀控制好，心功能分級提高Ⅱ級以上；有效：臨床癥狀得到基本控制，心功能分級提高Ⅰ級；無效：未能達到上述的療效甚至病情出現加重情況。總有效率=(顯效+有效)例數/患者例數×100%。②超聲心動圖 ：兩組患者在治療前、治療6個月后均應用錦州市中心醫院超聲科提供的西門子彩色多普勒超聲(ACUSONX150)測定患者的LVEF。采用改良雙平面Simpson方法從心尖四腔和二腔切面觀察測定左心室收縮及舒張末期心內膜曲線，自動計算LVEF值。③實驗室指標：采集兩組患者治療前后的晨起空腹靜脈血3 ml，將收集的血液放入肝素抗凝血管中，按照3 000 r/min的速度離心10分鐘后，提取血漿上機，應用梅里埃VIDAS全自動免疫分析儀以酶聯熒光檢測技術檢測結果，記錄治療前后的NT-proBNP水平。采集兩組治療前后的肝功能(ALT、AST)、腎功能(SCr、BUN)，均由錦州市中心醫院檢驗科進行檢測，記錄治療前后的肝腎功能值。④ 6分鐘行走試驗(6MWT)：在長為30 m的走廊上進行測量，采用 Bittner 方案，記錄入選患者用藥前后6分鐘能完成的最大步行距離，確定行走距離。⑤觀察記錄不良反應發生情況：記錄兩組用藥期間是否出現干咳、低血壓、高血鉀、血管性水腫等不良反應。然后記錄兩組不良反應的發生人數，評估對比兩組不良反應的發生情況。⑥預后：通過電話、微信、門診復查等方式進行隨訪，詢問并記錄兩組患者在治療及隨訪6個月期間主要不良心血管事件的發生情況，包括：心血管死亡、惡性心律失常、心力衰竭再入院情況。然后記錄兩組不良心血管事件的發生人數，評估對比兩組的不良心血管事件的發生情況。

2 結 果

治療隨訪期間共有5例患者失訪，對照組2例，觀察組3例；3例患者心血管死亡，對照組2例，觀察組1例，統計結果未受影響。

2.1一般資料比較 治療前兩組性別、年齡、吸煙、病程、體重指數、有無高血壓、冠心病、糖尿病、心房顫動病史及入院時血壓、心率、超聲心動圖、心功能NYHA分級、用藥情況等基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 治療前兩組臨床基線資料比較

2.2各項指標比較 兩組治療前LVEF、NT-pro BNP 水平、6MWT、ALT、AST、SCr、BUN指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療6個月后NT-pro BNP水平、6MWT較治療前改善，觀察組比對照組改善更為明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后各項指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3臨床療效比較 兩組接受藥物等相應治療后均有效果，觀察組治療總有效率為93.33%，高于對照組76.08%(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：χ2=5.197，P=0.023

2.4主要不良心血管事件比較 治療隨訪期間，對照組出現心血管死亡2例，惡性心律失常1例，心力衰竭加重再入院16例，不良心血管事件發生率為41.31%(19/46)；觀察組出現心血管死亡1例，惡性心律失常1例，心力衰竭加重再入院7例，不良心血管事件發生率為20.00%(9/45)；兩組不良心血管事件差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.5不良反應情況 治療隨訪期間，對照組出現干咳3例，低血壓4例，高血鉀2例，血管性水腫發生0例，不良反應發生率為19.56%(9/46)；觀察組出現干咳1例，低血壓發生5例，高血鉀發生1例，血管性水腫發生0例，不良反應發生率為15.56%(7/45)；兩組不良反應發生率比較(χ2=0.252，P=0.615)。

3 討 論

HFpEF是一種心輸出量降低和心室充盈壓升高的病理生理過程復雜的臨床綜合征。研究發現，HFpEF常見于老年女性，大多數HFpEF患者有高血壓病史，常伴有亞臨床左心室功能障礙，其病因包括冠心病、糖尿病、超重和房顫等，而既往有心肌梗死史者比較少見[7]。Oghlakian等[8]認為HFpEF的發病機制比較復雜，神經激素內分泌系統的異常激活參與心力衰竭的發生、發展。心力衰竭發生時會引起腎素血管緊張素醛固酮(RAAS)系統和交感神經(SNS)的過活化，而HFpEF比HFrEF則更能明顯激活RAAS系統。同時利鈉肽系統也被激活，會使BNP和NT-pro BNP升高。但是，利鈉肽系統對RAAS有拮抗作用，對心力衰竭的發病機制有良好的作用。此外，利鈉肽會被一種叫做腦啡肽酶的酶分解，腦啡肽酶也負責其他物質的分解，包括緩激肽和血管緊張素Ⅱ受體。傳統抗心力衰竭藥物ACEI/ARB、β受體阻滯劑、螺內酯等對HFpEF有臨床效果[4]，但臨床工作中發現即使應用了最佳的傳統藥物治療，HFpEF患者仍有較高的重復住院率，因此有必要尋找HFpEF更有效的臨床治療方法。

沙庫巴曲纈沙坦鈉片是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑 (ARNI)[9]，主要由腦啡肽酶抑制劑(NEPI)前體藥AHU-377和血管緊張素Ⅱ型受體拮抗劑纈沙坦以1∶1的比例復合而成。沙庫巴曲是中性內啡肽酶抑制劑，口服沙庫巴曲纈沙坦后無活性的AHU-37經過肝臟代謝會成為有活性的NEPI成分LBQ657[10]，該成分可以抑制腦啡肽酶的活性，抑制利鈉肽的降解，上調利鈉肽水平，從而發揮利鈉利尿、擴張血管、降低腎素和醛固酮水平、抑制心肌細胞肥大和成纖維細胞增殖等作用。沙庫巴曲纈沙坦鈉還可以通過跨膜受體鳥苷環化酶刺激利鈉肽信號，發揮抗增生性和抗纖維化作用，通過刺激PKG的活性改善舒張功能[11]。同時纈沙坦通過抑制RASS系統改善血流動力學、降低醛固酮水平、抑制心室重構。兩者聯合可以在作用機制上達到相互協調的作用，從而改善心力衰竭癥狀，降低不良心血管事件的發生率和病死率[12]。PARADIGM-HF試驗結果證實沙庫巴曲纈沙坦比依那普利更能提高HFrEF患者的生活質量，使主要復合終點風險降低了20%[13]。因此，其復雜的作用機制和以往的實驗和臨床數據似乎表明，它有望成為HFpEF的治療方法。但由于該藥物剛上市、價格較貴且患者依從性差，在國人應用比較少。并且沙庫巴曲纈沙坦在HFpEF患者中應用的臨床療效目前國內外報道較少。所以，本研究通過觀察沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者的臨床療效和短期預后的影響，以期為HFpEF患者的治療提供新的臨床證據。

NT-proBNP是一個診斷心力衰竭比較可靠的血清學指標，可以快速獲取檢驗結果，而BNP作為腦啡肽酶的底物，使用腦啡肽酶抑制劑后可以增加BNP的水平，但不能增加NT-proBNP水平。吳麗華等[14]研究顯示NT-proBNP 水平可以有效評估HFpEF 患者的病情，從而判斷患者的治療效果及預后情況，是心力衰竭的有效預測指標。HFpEF Ⅱ期臨床試驗研究顯示沙庫巴曲纈沙坦不僅可以降低HFpEF患者的NT-proBNP水平，而且可以縮小左心房(LA)容積并改善NYHA分級[15]。本研究中HFpEF患者應用沙庫巴曲纈沙坦治療6個月后NT-proBNP水平明顯低于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者的心功能改善效果優于ACEI/ARB類藥物。

6MWT是一種簡單、安全、方便的運動試驗，替代了以往的心肺運動試驗[16]，可以較好地反映受試者的運動耐力、心力衰竭嚴重程度，比較心力衰竭患者治療前后癥狀的改善情況。孫濤等[17]認為沙庫巴曲纈沙坦能顯著改善HFrEF患者的左心功能及運動耐力。但沙庫巴曲纈沙坦鈉對HFpEF患者心功能和運動耐力的影響目前尚無定論。本研究結果中，觀察組患者治療6個月后6MWT、臨床總有效率明顯升高，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。說明相對于ACEI/ARB類藥物，沙庫巴曲纈沙坦鈉能更好地改善HFpEF患者的心功能、運動耐力，臨床療效顯著。

ACE-NEP抑制劑奧馬曲拉是第一代NEPI及RAAS抑制劑的復合物，它在治療心力衰竭方面具有較好的療效，但該藥物易發生嚴重的血管性水腫，因此未能獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市[18]。其原因可能是奧馬曲拉抑制了多種降解緩激肽的關鍵酶 (ACE、NEP)，從而減少緩激肽的降解，使患者體內緩激肽水平升高引發干咳、血管性水腫等不良反應。沙庫巴曲纈沙坦創新性的將腦啡肽酶抑制劑和纈沙坦聯合應用于心力衰竭的治療。其中纈沙坦不會抑制緩激肽的降解，從而降低了血管性水腫的發生風險，安全性較高。研究證實，沙庫巴曲纈沙坦用于HFrEF患者中，不良反應發生率與ACEI/ARB類比較無顯著差異，具有安全性[19]。本研究結果也顯示沙庫巴曲纈沙坦鈉用于HFpEF患者的治療中，不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有較高的安全性。此外，兩組患者治療前后肝腎功能方面未見異常，更加證實了沙庫巴曲纈沙坦鈉的安全性。

本研究結果中HFpEF患者應用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療6個月后超聲指標LVEF升高不明顯(P>0.05)，這一研究結果與ACEI/ARB類藥物效果類似[20]。然而，觀察組不良心血管事件發生率卻明顯降低，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。此結果與PARAGON-HF研究相左，分析原因可能與本研究納入患者、終點事件不同且隨訪時間較短有關。說明沙庫巴曲纈沙坦鈉雖不能提高HFpEF患者的LVEF，但可改善NT-proBNP 水平、6MWT距離等心力衰竭指標、降低不良心血管事件的發生，從而提高生活質量，改善患者的短期預后，可作為HFpEF患者治療的用藥。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉可以明顯改善HFrEF患者的心功能、提高活動耐力、減少不良心血管事件，提高臨床療效，且具有安全性。同時本研究是單中心研究，樣本量小，觀察時間短，數據偏倚可能較大，未能對患者的長期預后情況進行評估，可能對研究結果造成一定影響；這有待今后進一步增加樣本量完善統計學分析，特別是對預后終點的多因素分析，為臨床應用沙庫巴曲纈沙坦鈉治療HFpEF患者提供更多的證據。