復方鹽酸丁卡因膠漿的制備及處方優化

王柏強，曾芝蘭，張 杰，劉 福

（1. 川北醫學院附屬醫院藥劑科，四川 南充 637000； 2. 川北醫學院藥學院，四川 南充 637000）

胃鏡檢查是臨床診斷上消化道疾病有效的方法，但由于食管、胃內有泡沫狀黏液，以及檢查過程中患者不適吞咽新增的泡沫狀黏液等，導致視野不清晰，影響觀察和操作[1－2]。為了提高胃鏡檢查的準確性，減輕患者的痛苦，醫藥工作者進行了許多關于胃鏡檢查中使用局部麻醉藥和消泡劑的研究。經臨床驗證，將局部麻醉藥和消泡劑組合在一起的胃鏡檢查多功能制劑比單用局部麻醉藥或消泡劑效果更好[3－7]。我院制劑室研制了集局部麻醉、祛泡和潤滑作用于一體的復方鹽酸丁卡因膠漿，其咽喉部黏膜麻醉迅速，效果確切，不良反應輕，但部分患者消泡性能欠佳，影響內鏡觀察。其處方中二甲基硅油雖有初步的消泡性能，但分散性能差，必須經過均勻分散，才能發揮良好的消泡作用[8]。本研究中結合臨床實際，以消泡速率為指標對處方進行篩選，優化了復方鹽酸丁卡因膠漿制備工藝，改善其消泡性能，也為其新劑型的開發提供參考[9]。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

ME－100L 型高剪切混合乳化機（南通羅斯混合設備有限公司）；TP－114 型電子分析天平（德國賽多利斯股份有限公司）；SB－25－12DT 型超聲波清洗儀（寧波新芝生物科技股份有限公司）；HH－2 型數顯恒溫水浴鍋（鞏義市予華儀器有限責任公司）。

1.2 試藥

鹽酸丁卡因（北京燕京藥業有限公司，批號為150902）；羧甲基纖維素鈉（CMC－Na，安徽山河藥用輔料有限公司，批號為150110）；聚山梨酯80（四川金山制藥有限公司，批號為160701）；甘油（湖南爾康制藥股份有限公司，批號為161004）、羥苯乙酯（臺山新寧制藥股份有限公司，批號為150901）；二甲硅油（成都華邑藥用輔料制造有限公司，批號為151001）；丙二醇（批號為150712），甲基纖維素（MC，批號為151229），羥丙基甲基纖維素（HPMC，批號為160413），PEG400（批號為160121），均購自成都科龍化工有限公司。

2 方法與結果

2.1 復方鹽酸丁卡因膠漿制備

取羧甲基纖維素鈉，加入適量熱純化水中，自然溶脹，放置過夜，使完全溶解，加入二甲基硅油、甘油及聚山梨酯80，攪拌均勻，加熱至約80 ℃，用高剪切混合乳化機攪拌10 min，使乳化完全；鹽酸丁卡因、枸櫞酸，加純化水使溶解，與上述溶液合并，攪勻；加入用適量乙醇溶解后的羥苯乙酯，加純化水至100 mL，攪勻，即得。

2.2 消泡速率測定

采用量筒法測定藥品的消泡性能[10]。室溫、常壓條件下，取100 mL 量筒，加入發泡液（0.031 moL／L 辛苯聚醇水溶液）20 mL，用帶孔的軟木塞塞住量筒，上下振蕩（振蕩幅度30 ～40 cm，振蕩速率50 ～70 次／分），使泡沫體積達到60 mL 刻度處，沿其管壁用膠頭滴管加入0.2 mL 供試品溶液（如消泡劑），記錄30 min 后泡沫體積（V）。剩余泡沫體積越小，則消泡速率越大，表明復方鹽酸丁卡因膠漿的消泡性能越好。消泡速率（v，mL／min）＝（60－V）／30。

2.3 單因素試驗篩選處方

基質及其用量選擇：分別以不同質量濃度的MC，HPMC，CMC－Na 作為膠漿基質，按2.1 項下方法制備復方鹽酸丁卡因膠漿，分別測定其30 min 時的消泡速率，結果見圖1。可見，隨著基質質量濃度的升高，膠漿黏度逐漸增大；隨著MC 和HPMC 質量濃度的升高，消泡速率增加，當CMC－Na 質量濃度達5 mg／mL 后，消泡速率隨濃度增加變化不大。采用SPSS17.0 統計學軟件對不同基質及其不同含量30 min 時的消泡速率進行分析，CMC－Na 與MC 和HPMC 存在顯著差異（P ＜0.05），故選擇CMC－Na 為膠漿基質。

圖1 不同基質考察結果

不同黏度二甲基硅油及其用量篩選：改變二甲基硅油的黏度及用量，分別加入5，10，15，20，25 mg／mL 不同黏度的二甲基硅油，依法制備復方鹽酸丁卡因膠漿，分別測定其30 min 時的消泡速率，結果見圖2。可見，二甲基硅油的消泡速率隨著黏度的增大呈降低趨勢，300，500，800 mm2／s 的二甲基硅油有顯著差異（P ＜0.05）；隨著二甲基硅油含量的增加，消泡速率逐漸增大，當含量達15 mg／mL 后消泡速率反而逐漸降低。

圖2 不同黏度二甲基硅油考察結果

分散劑及其用量篩選：分別加入不同濃度的吐溫80、丙二醇、PEG400 作為二甲基硅油分散劑，依法制備成復方鹽酸丁卡因膠漿，分別測定其30 min 時的消泡速率，結果見圖3。隨著各分散劑濃度的提高，消泡速率逐漸增加。采用SPSS17.0 統計學軟件對不同分散劑及其不同用量30 min 時消泡速率進行分析，吐溫80 與丙二醇、PEG400 存在顯著差異（P ＜0.05）。當吐溫80 用量超過15 mg／mL 后，消泡速率無明顯增大，綜合生產成本考慮，吐溫80 用量選擇15 mg／mL。

2.4 膠漿劑處方優化

根據以上單因素考察結果，采用正交試驗優選膠漿處方，以消泡速率為考察指標，選取羧甲基纖維素鈉用量（因素A）、二甲基硅油用量（因素B）、聚山梨酯80 用量（因素C）3 個因素作為考察因素，按L9（34）正交試驗表設計方案，按2.1 項下方法操作。正交試驗因素水平見表1，結果見表2，方差分析見表3。

圖3 不同分散劑考察結果

表1 L9（34）正交試驗因素水平表（mg／mL）

表2 L9（34）正交試驗結果（ n ＝9）

表3 方差分析結果

由表2 可見，在考察范圍內，各因素對消泡速率的影響程度由大到小依次為因素C ＞因素A ＞因素B。直觀分析，最佳處方為A1B2C3，即CMC －Na 用量為5.0 mg／mL，二甲基硅油用量為15.0 mg／mL，聚山梨酯80 用量為15.0 mg／mL。由表3 可見，聚山梨酯80 用量對消泡速率有顯著影響（P ＜0.05），其余兩因素用量對消泡速率的影響不顯著（P＞0.05）。

2.5 驗證試驗

將優化后的處方及原處方按2.1 項下方法分別制備5 批復方鹽酸丁卡因膠漿，測定其30 min 時的消泡速率，結果見表4。優化后處方制備的膠漿30 min 消泡速率的平均值為（1.848±0.04）mL／min，原有處方制備的膠漿30 min 消泡速率的平均值為（1.339±0.07）mL／min，兩樣本t檢驗，差異顯著（P ＜0.001）。

表4 驗證試驗結果（mL／min）

3 討論

復方鹽酸丁卡因膠漿為一種復方制劑，同時具有局部麻醉和消泡作用。其中，MC－Na 作為膠漿基質，其較好的潤滑作用和黏滯作用可保持制劑的潤滑性和流動性；二甲基硅油屬有機硅消泡劑，有機硅消泡劑不僅具有瞬時消泡的作用，還有持久的抑泡作用，具有成本低廉、用量少、應用范圍廣、化學惰性、無污染等優點[11]。試驗過程中發現，二甲基硅油用量過多或過少，消泡速率均不理想。這可能是由于作為消泡主體的二甲基硅油要保持一定濃度，若其含量過少，則所加分散劑的量必須多，才能達到預期效果，這樣必定會影響產品質量；若其含量太高，又難以乳化分散均勻。

在單因素試驗基礎上，對處方中影響消泡速率較大的影響因素采用正交試驗進一步優化。結果表明，所增加的分散劑聚山梨酯80 對消泡速率有顯著影響。可見，優化處方和原處方制備的膠漿劑的消泡速率存在顯著差異，優化處方極大地改善了制劑的消泡速率。