頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對缺血性腦血管病患者凝血功能的影響*

梁 河，蒙光義，鐘麗球，周麗娟，韋鳳華，龐家容

（廣西壯族自治區玉林市第一人民醫院，廣西 玉林 537000）

隨著我國人口老齡化進程的加快及人們生活方式、飲食習慣的改變，腦血管病的發病率呈上升趨勢，其中急性缺血性腦卒中占全部腦卒中的60% ～80%[1]。抗血小板治療能顯著降低缺血性腦卒中患者嚴重血管事件發生的風險，阿司匹林為臨床治療缺血性腦卒中的常用抗血小板藥物，但其對凝血功能有一定影響[2]。卒中相關性肺炎是腦血管病常見并發癥，會導致病情惡化，增加死亡率，積極治療卒中相關性肺炎對降低急性腦卒中病死率、改善腦卒中患者的預后有重要意義。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是第3 代頭孢菌素與酶抑制劑組成的復方制劑，抗菌譜廣，抗菌性能好，臨床應用廣泛，亦常用于治療卒中相關性肺炎，但也可引起患者凝血功能異常[3]。本研究中觀察了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對使用阿司匹林的缺血性腦血管病患者凝血功能的影響，為臨床安全用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議制訂的缺血性腦血管病診斷標準，并經頭顱CT 或MRI 證實；使用阿司匹林腸溶片抗血小板聚集；合并肺炎；臨床資料完整。

排除標準：惡性腫瘤；血液系統疾病；使用藥物前即存在凝血功能障礙；肝腎功能不全；有相關藥物過敏史。

病例選擇與分組：回顧性選取我院神經內科2015年至2018年收治的缺血性腦血管病患者60 例，根據抗感染治療方案不同分為對照組和觀察組，各30 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝30）

1.2 方法

兩組患者均予阿司匹林腸溶片（Bayer S.p.A，國藥準字J20171021，規格為每片100 mg）200 mg／d 抗血小板治療，同時給予其他藥物進行調脂，穩定斑塊及營養神經、清除氧自由基、改善腦循環等對癥支持治療。對照組患者予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（瑞陽制藥有限公司，國藥準字H20073602，規格為每支2.25 g）4.5 g，每8 h 1 次，靜脈滴注；觀察組患者予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020597，規格為每支1.5 g）3 g，每8 h 1 次，靜脈滴注。

1.3 觀察指標

兩組患者均在抗感染治療7 d 后采用SysmexCS－5100 型全自動血凝分析儀復查凝血指標，觀察患者治療前后的凝血指標，包括凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、部分活化凝血酶時間（APTT），以及血小板計數（PLT）的變化。

1.4 統計學處理

采用SPSS 17.0 統計學軟件分析。組間計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以百分率（% ）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

與治療前比較，對照組患者治療后的PT 增加0.93 s（P ＜0.01）、APTT 增加3.11 s（P ＜0.01），觀察組患者PT 增加3.06 s（P ＜0.01），APTT 增加5.35 s（P ＜0.01）；觀察組患者治療后的PT 較對照組增加2.69 s（P ＜0.01），APTT 增加3.9 s（P ＜0.05）。兩組患者治療后的TT 和PLT 與治療前比均無顯著差異（P ＞0.05）。觀察組TT 和PLT 與對照組相比，無顯著差異（P ＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后凝血指標比較（±s，n ＝30）

表2 兩組患者治療前后凝血指標比較（±s，n ＝30）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.01。

PT（s） APTT（s） TT（s） PLT（×109／L）組別對照組觀察組t 值P 值治療前11.52±0.66 12.08±1.46 1.914 0.060治療后12.45±0.98*15.14±2.55*5.393 0.000治療前26.24±3.85 27.90±5.67 1.327 0.190治療后29.35±4.67*33.25±8.01*2.304 0.025治療前17.81±2.07 16.97±1.52 1.792 0.078治療后18.33±1.64 17.75±1.60 1.387 0.171治療前244.20±60.76 243.13±74.29 0.061 0.952治療后219.45±64.05 252.87±73.22 1.882 0.065

3 討論

卒中相關性肺炎在全部卒中相關感染中極普遍，發生率為7% ～22%[4]，是腦卒中患者病情加重、住院時間延長及死亡的重要原因。常見致病菌多為革蘭陰性桿菌，其次為球菌、厭氧菌。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對大腸埃希菌、克雷伯菌屬等腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌有良好抗菌作用，對鏈球菌肺炎球菌、多數革蘭陽性及陰性厭氧菌亦有抗菌活性。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對卒中相關性肺炎患者抗感染治療療效顯著[5－6]。隨著該藥在臨床應用的增多，其引起凝血功能障礙的報道也逐漸增多，具體表現為PT 和APTT 延長，嚴重時可導致肉眼血尿、消化道出血、皮下出血等[7]。阿司匹林溶栓作用主要表現為阻止前列腺素釋放，有效抑制機體內血小板的聚集，通過延長PT 和APTT，有效改善凝血功能，從而改善疾病預后[8]。

本研究結果顯示，治療后，觀察組PT 和APTT 組間、組內比較均延長，差異有統計學意義（P ＜0.05），治療前后，TT 和PLT 組間、組內比較，均無顯著差異（P ＞0.05）。蔣紅等[3]比較90 例使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉患者的凝血指標，用藥后PT 延長0.8 s，APTT 延長3.4 s，與用藥前相比，差異顯著（P ＜0.05），其中14 例（15.6% ）有出血癥狀。與其相比，本研究結果PT 和APTT 延長時間更明顯，表明頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對使用阿司匹林的缺血性腦血管病患者凝血功能有顯著影響，提示可能出現凝血功能異常或出血風險更高，需引起重視。

王宇等[9]研究提示，抗生素影響凝血功能的因素大致包括維生素K 在體內的合成受阻；維生素K 的代謝循環受到阻礙，血小板減少，血小板功能受到抑制。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導致凝血功能異常的機制可能是：1）頭孢哌酮分子結構中的N甲基硫代四氮唑側鏈在肝微粒體中競爭性結合谷氨酸γ－羧化酶，使維生素K 依賴性凝血因子生成障礙[10]。該側鏈還可抑制維生素K1環氧化物還原酶，阻斷體內維生素K 循環，最終導致參與凝血因子活化的還原型維生素K 缺乏[11－12]。2）頭孢哌酮大部分經膽汁排入腸道，腸道正常菌群受到抑制，導致維生素K 的合成減少[13]。

本研究結果顯示，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉主要影響凝血指標中的PT 和APTT，引起PT 和APTT 延長。APTT 和PT 分別是內、外源性凝血系統較靈敏和最常用的篩選試驗，APTT 延長見于凝血因子Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ，Ⅹ，Ⅴ，Ⅱ缺乏，PT 延長見于先天性凝血因子Ⅰ，Ⅱ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅹ缺乏及獲得性凝血因子缺乏[14]。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉影響維生素K 合成，從而引起維生素K 依賴性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ缺乏，最終導致凝血功能異常。

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可引起血小板減少而導致出血，其發生機制可能是：1）頭孢哌酮與二磷酸腺苷競爭性地與血小板膜受體結合，使二磷酸腺苷激活血小板凝聚作用減弱[15]；2）頭孢哌酮在體內成為免疫介導物，引起免疫反應而破壞血小板，使血小板計數急劇下降而引起出血；3）該藥在體內形成抗原－抗體復合物，吸附于血小板膜上，激活補體，使循環中的血小板迅速被清除[16]。本研究結果顯示，治療后的PLT 組間比較，無顯著差異（P ＞0.05），提示頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對血小板無明顯影響。

肺炎疾病對凝血功能有影響，可延長APTT 和PT[17]。本研究中納入患者均合并肺炎，兩組患者治療前的凝血指標比較無顯著差異，觀察組患者治療后的APTT 和PT 明顯延長。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉所致凝血功能異常多出現在年齡大于60 歲、消瘦體型、胃納欠佳、肝腎功能異常的患者。本研究中納入患者年齡大于60 歲，部分患者胃納欠佳，使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉前肝腎功能正常，提示肝腎功能正常的患者合并有其他危險因素特別是合并使用其他影響凝血功能的藥物時更需警惕出血風險，應監測凝血功能，及時發現出血傾向，預防致死性出血事件的發生，特別是缺血性腦血管病患者以老年人為主，而老年患者應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉發生凝血功能異常的風險更高[18]。若在治療過程中發現凝血指標異常，應及時停藥，并給予維生素K 治療以改善凝血功能異常。