PcG蛋白與血液腫瘤及靶向治療的相關性研究進展

卞育婕,初雅婧,袁衛平

(中國醫學科學院 北京協和醫學院血液病醫院(血液學研究所)實驗血液學國家重點實驗室，天津 300020)

表觀遺傳修飾由Waddington[1]于1942年提出，現在主要是指不改變核苷酸序列，但基因表達卻發生了可遺傳、可逆的改變,并最終導致表型改變，主要體現為5種形式：DNA修飾、組蛋白修飾、非編碼RNA調控、染色體重塑、核小體定位[2]。PcG蛋白是組蛋白修飾物，在基因轉錄過程中可以通過壓縮染色質結構使轉錄因子無法接近靶基因啟動子或抑制 RNA聚合酶Ⅱ與靶基因結合等方式來抑制轉錄的起始，在調節細胞增殖、分化、周期等生理進程中發揮重要作用。造血干細胞(hematopoietic stem cell,HSC)的自我更新與分化也與PcG蛋白的調節密切相關[3]。研究表明，白血病干細胞(leukemia stem cell,LSC)起源于HSC[4]，PcG蛋白異常表達導致HSC向LSC轉變，可能是導致多種血液腫瘤發生的機制之一[5]。因此，PcG蛋白已成為血液腫瘤發病機制和治療的研究熱點,以PcG為靶點的多種藥物也已進入臨床試驗或應用于血液腫瘤的治療。現就PcG蛋白的組成及分子生物學功能，PcG蛋白異常表達導致的HSC缺陷及血液腫瘤的發生，以及針對PcG蛋白的血液腫瘤的靶點治療進行綜述。

1 PcG蛋白與功能

PcG蛋白最早因調節果蠅體內調控果蠅發育的同源基因(homeobox genes,HOX)而被發現，隨后在哺乳動物中也發現存在對應的PcG蛋白同源類似物[6]。不同PcG蛋白組成多梳抑制復合物(polycomb repressive complex，PRC)，PRC主要分為PRC1、PRC2、多梳抑制性泛素化酶，見圖1。

PRC1又分為經典PRC1和非經典PRC1。經典PRC1核心亞基主要包括環指蛋白1A/B基因(ring finger protein 1A/B，RING1A/B)、CBX(Chromobox)1、PCGF(polycomb group ring finger protein),與其他PCGF亞基相比, B細胞特異的莫羅尼白血病插入位點1(B cell-specific murine leukemia virus insertion site-1，BMI1)基因、黑色素瘤核蛋白-18(melanoma protein 18，MEL-18)基因等與表觀遺傳修飾關系最為密切。RING1A/B調控組蛋白E3連接酶活性，催化組蛋白H2A的第119位Lys泛素化；CBX連接PRC2主要的催化產物——組蛋白H3第27位賴氨酸上三甲基化(H3K27me3)，將PRC1募集至靶基因；PCGF與RING1A/B組成的異二聚體是支撐PRC1裝配的主要結構。非經典PRC1不含CBX，而具有與CBX功能類似但不依賴H3K27me3的RYBP(PING1 and YY1 binding protein)，與RING1A/B類似具備催化組蛋白H2A第119位賴氨酸單泛素化酶活性賴氨酸去甲基化酶2B[7]。

PRC2是S-腺苷-L-甲硫氨酸依賴性組蛋白甲基轉移酶，核心亞基主要包括Zeste基因增強子同源物(enhancer of Zeste homolog，EZH)、胚胎外胚層發育蛋白(embryonic ectoderm development，EED)、Zeste基因抑制子12(suppressor of Zeste 12,SUZ12)、視網膜母細胞瘤結合蛋白46/48(retinoblastoma binding proteins 46/48,RBAP46/48)。EZH2、EED、SUZ12、RBAP46/48的C端共同組成甲基轉移酶催化結構域，催化組蛋白H3第27位賴氨酸甲基化生成H3K27me1、H3K27me2、H3K27me3；EED通過與Phe97、Trp364、Tyr365組成芳香結構并與H3K27me3相互作用激活PRC2的組蛋白甲基轉移酶活性，從而傳播抑制性組蛋白標記；RBAP46/48則可增強甲基轉移酶催化活性[5]。

PRC：多梳抑制復合物；PCGF：多梳基因環指蛋白基因；RING1A/B：環指蛋白1A/B基因；PHC1：多同源同系物1；RBAP46/48：視網膜母細胞瘤結合蛋白46/48；EED：胚胎外胚層發育蛋白；KDM2B：賴氨酸去甲基化酶2B；RYBP：PING1 and YY1 binding protein；CBX：Chromobox；EZH：Zeste基因增強子同源物；SUZ12：Zeste基因抑制子12；H2AK119ub1：組蛋白H2A第119位賴氨酸進行單泛素化蛋白；H3K27me3：組蛋白H3第27位賴氨酸上三甲基化；ASXL：Additional sex comb；PR-DUB：多梳抑制性泛素化酶

圖1 PcG蛋白與組蛋白相互作用示意圖

多梳抑制性泛素化酶是一種組蛋白去泛素化酶，可去除組蛋白H2A第119位賴氨酸進行單泛素化蛋白(H2AK119ub1)的單泛素化標記，多梳抑制性泛素化酶的缺失導致體內H2AK119ub1水平增加近10倍并導致果蠅中HOX基因的去阻遏。在果蠅中，Calypso與ASXL(additional sex comb)組成配偶體，Calypso是分布在蛋白C端水解酶類的去泛素化酶，需要ASX的存在才具備酶活性；在哺乳動物中，BRCA1相關蛋白是Calypso同源物，與ASX同源物1-3結合成配偶體，同樣BAP1也需要在ASX同源物蛋白存在的情況下才具備酶活性[8]。

PRC2定位至染色體后催化組蛋白產生H3K27me3，PRC1亞基CBX連接到H3K27me3后催化組蛋白產生H2AK119ub1，H2AK119ub1可增強JARID2(Jumonji and AT-rich interaction domain containing 2)活性募集更多PRC2至染色體，PRC2繼續募集PRC1，進而形成放大的正反饋信號環路；PRC1催化產物H2AK119ub1通過與RNA聚合酶Ⅱ結合來抑制靶基因轉錄，進而阻斷RNA聚合酶Ⅱ的置換，抑制靶基因轉錄；PRC2催化產物H3K27me3壓縮染色體來抑制靶基因轉錄；多梳抑制性泛素化酶使H2AK119ub1去泛素化來抑制PRC1部分功能，三者共同作用調節靶基因的表達。

2 PcG蛋白與造血

造血穩態是HSC自我更新和分化動態平衡的結果，PcG蛋白通過調節HSC自我更新與分化維持造血穩態。遺傳小鼠模型和患者突變的研究強調了染色質調節在正常和惡性血細胞生成中的關鍵影響，因此，PcG蛋白異常表達可引起HSC數量和功能異常，無法維持機體正常造血,進而導致多種血液腫瘤的發生。

2.1PRC1與HSC 敲除RING1A/B，在體外導致Lin-細胞集落出現生長缺陷[9]；在體內，小鼠骨髓中HSC耗竭、脾臟中不同程度HSC或髓系祖細胞過度增殖，并發生再生障礙性貧血。PcG蛋白被認為主要通過轉錄抑制來調節基因表達，但有研究表明，在細胞有絲分裂過程中，RING1A/B可調節與啟動子結合的染色質相關蛋白的泛素化，當細胞進入G1期，這種修飾對于標記基因的表達是必需的；敲除RING1A/B，其所標記的轉錄相關基因無法表達，細胞周期阻滯在G1期，HSC無法自我更新與分化[10]。

在小鼠細胞體外培養時，CBX7過表達可提高HSC、多潛能祖細胞的自我更新能力，但CBX7過表達抑制致死劑量照射小鼠體內HSC造血重建，CBX7缺陷導致HSC的增殖和集落形成能力下降,提示CBX7可維持HSC、多潛能祖細胞的自我更新能力；CBX2過表達對HSC增殖無影響，CBX4或CBX8過表達導致HSC趨向分化和耗竭[11]。在利用CBX過表達細胞構建的HSC競爭移植模型中，CBX7過表達HSC具備顯著的競爭性再生優勢；而CBX2過表達小鼠體內僅完成B淋巴細胞重建，提示CBX2可促進淋巴細胞生成，而非髓系細胞生成；CBX4或CBX8過表達HSC均未能促成長期造血重建[12]。總之，不同CBX蛋白的存在賦予PRC1不同的靶基因選擇性，共同維持HSC的自我更新和分化之間的動態平衡。

BMI1-/-小鼠胎肝HSC數量正常可以維持正常造血，但出生后骨髓HSC減少、全血細胞減少并在2個月內死亡；將BMI1-/-小鼠胎肝HSC移植至致死劑量照射小鼠體內，肝臟無法維持長期造血重建[13]；BMI1過表達，促進HSC體外造血分化中紅系和混合系集落的產生，提示BMI1在維持HSC自我更新和分化中發揮重要作用[14]。BMI1缺陷的HSC中Ink4a-Arf上調，其編碼兩種蛋白質p16Ink4a和p19Arf。p16Ink4a作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑起作用，通過激活Rb途徑阻礙細胞周期進程，而p19Arf協調p21/p53介導的細胞周期停滯和凋亡。BMI1-/-HSC由于p16Ink4a和p19Arf去阻遏導致HSC無法自我更新與分化，提示抑制Ink4a-Arf是BMI1調控HSC自我更新與分化的有效機制；BMI1通過在氧化應激時保護DNA免受損傷來調控HSC自我更新與維持的功能，在BMI1缺陷的情況下，HSC中活性氧類水平升高，導致細胞凋亡增加，HSC數量減少和活性降低[15]。

MEL-18和BMI1同屬于PCGF蛋白,兩者氨基酸序列高度同源但功能不同。BMI1在未成熟HSC中高表達，隨著細胞分化表達減少，而MEL-18隨著HSC分化表達增加；雖然BMI1-/-的小鼠胎肝HSC功能缺陷，但MEL-18-/-小鼠胎肝HSC功能不受影響，而B細胞數量減少[16-17]。因此，MEL-18可能主要在更多分化細胞中發揮調節作用而不參與HSC的自我更新與維持。

Rae28-/-小鼠胎肝HSC數量從胚胎期14.5 d逐漸降低，圍生期死亡率升高；移植Rae28-/-小鼠HSC至致死劑量照射的小鼠體內，受體小鼠的骨髓造血功能衰竭，表現為HSC及各系細胞減少，無法完成功能性造血重建,提示Rae28在維持胎肝HSC的自我更新與分化方面發揮重要作用，但Rae28對成體HSC功能的影響仍有待闡述[18]。研究表明，Rae28缺陷會抑制泛素-蛋白酶體介導的Geminin降解，Geminin是DNA復制許可因子Cdt1的抑制劑，因此累積的Geminin抑制DNA復制，從而抑制HSC自我更新[19]。

2.2PRC2與HSC Zeste蛋白的兩種同源類似物EZH1、EZH2擁有相同SET催化結構域，催化H3第27位Lys甲基化，兩者既有相同的作用靶點又有各自選擇性作用靶點，EZH1、EZH2雙敲除的HSC，H3第27位Lys不能被甲基化，僅敲除EZH2后H3第27位Lys仍能被甲基化，但嚴重損傷了HSC的自我更新能力，EZH1可以補償成體HSC中的EZH2缺陷，但不能補償胎肝HSC中EZH2缺陷。

研究表明，EZH1-/-的小鼠骨髓造血衰竭表現為HSC及各系細胞減少,提示EZH1在維持HSC更新中發揮重要作用[20]；EZH1促進胚胎干細胞分化為多種淋巴細胞，并導致體內功能確定性的成熟HSC出現，在哺乳動物早期胚胎階段抑制胚胎干細胞的多能性[21]。EZH1在成體HSC中特異性表達，并且隨HSC分化表達減少，主要調控成體HSC造血，對胎肝HSC的造血調控是非必需的[22]。

EZH2在人和小鼠骨髓和胎肝細胞中廣泛表達，為重要的HSC調控因子，在連續HSC移植中HSC逐漸耗竭，但EZH2過表達可維持HSC自我更新，實現連續移植后HSC仍能大量增殖以維持受體鼠體內造血重建[23]。但EZH2缺陷的HSC仍具備較強的移植能力，受體鼠淋巴細胞發育和免疫球蛋白可變區基因片段重排受到影響，淋巴譜系發育缺陷，而髓系發育并未受到影響。研究表明，EZH過表達抑制了HSC中p16Ink4a、p19Arf、促分化的基因(如DNA連接蛋白抑制基因2、亞硫酸氧化酶基因7)、促凋亡基因(如NADH氧化酶基因A、p21)等表達來維持HSC自我更新與分化[24]。

研究表明，EED突變純合子胎肝HSC的H3K27me3明顯減少，小鼠于胚胎期死亡；與突變純合子相比，EED突變雜合子HSC的克隆形成能力和骨髓再生活性增加,提示EED在維持HSC自我更新中發揮重要作用[5]；EED-/-小鼠脾臟體積明顯縮小，脾臟和骨髓蒼白，血細胞計數呈血白細胞和紅細胞減少，骨髓淋巴細胞和髓系細胞均減少,提示EED調節胚胎發育和造血平衡[25]。SUZ12-/-小鼠胎肝HSC和成體HSC均顯示造血功能缺陷，體內各系細胞生成減少,提示SUZ12在造血穩態的調節中發揮重要作用[26]。

3 PcG蛋白與血液腫瘤

3.1PRC1與血液腫瘤 血液腫瘤是起源于HSC的惡性增殖性腫瘤,其發生是一個多步驟過程。參與細胞周期調控的基因活性異常是細胞惡性轉化的先決條件之一，許多惡性細胞也已失去正常的細胞周期進程。原癌基因和抑癌基因(如Ink4a-Arf)通常在癌細胞中失調，PcG蛋白的異常表達會導致包括原癌基因和抑癌基因在內的靶基因發生突變、缺失和過表達等遺傳改變，這些異常的遺傳改變驅動抑癌基因的失活或致癌基因的啟動,導致HSC無法自我更新與分化來維持機體正常造血,進而出現以異常造血為主要表征的血液腫瘤的發生。但PcG蛋白功能復雜，在不同血液腫瘤中以不同分子機制分別發揮致癌或抑癌作用。

RING1A/B通常在骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)、急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)、非霍奇金淋巴瘤、彌漫大B淋巴瘤等血液腫瘤中過表達并且與預后不良相關。研究發現，幼年型髓單核細胞白血病患者的腫瘤細胞系中存在RING突變體-CBL-C384R，其上調細胞內Janus激酶2和LYN激酶表達，并增強粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的下游信號轉導，是幼年型粒單細胞白血病發病的可能機制之一[23]。

CBX7過表達與C-myc共同作用導致T細胞或B細胞淋巴瘤[27]；敲除CBX8或抑制其與點突變的結合可以干擾HOXA9基表達上調從而阻止MLL-AF9白血病的發生；而CBX2與CBX4與白血病的發展無關[28]。

BMI1的過表達常見于MDS、AML、慢性粒細胞白血病和各種類型的淋巴瘤患者[24，29]。BMI1可能協同誘導白血病轉化，Sall4是一種導致AML發生的致癌基因，與BMI1啟動子結合并誘導其表達；HoxA9-Meis1白血病小鼠模型中，HOXA9和Meis1致癌基因可誘導小鼠骨髓HSC轉化為LSC。Hoxa9-Meis1轉導的BMI1-/-胎肝HSC移植入致死劑量照射小鼠，僅能在初次移植受體體內誘導AML，連續移植后無法誘導受體鼠AML的產生，提示BMI1對維持LSC至關重要[30-31]。BMI1通過抑制p16Ink4a、p19Arf維持LSC的惡性增殖以及導致惡性腫瘤的發生。

有研究通過評估多例AML患者中多個PcG家族成員的表達，發現BMI1過表達廣泛存在，而Mel-18是少數幾個未顯示過表達的PcG基因之一[32]。此外，在多例血液惡性腫瘤患者HSC中存在Rae28變異，而且Rae28的失活與腫瘤惡性程度有關并提示不良預后[19]。

3.2PRC2與血液腫瘤 EZH2的催化產物H3K27me3抑制許多靶基因轉錄，其功能障礙被認為可能作用于原癌或抑癌基因發揮致癌或抑癌作用。EZH2突變的研究表明，在多種腫瘤中觀察到EZH2基因的體細胞突變[33]。在淋巴瘤中存在EZH2的酪氨酸641(Y641F)的雜合點突變，并且已經在淋巴瘤中報道了EZH2過表達或EZH2的SET結構域中的突變，導致H3K27me3增加[34]；濾泡性淋巴瘤EZH2的功能獲得性突變導致H3K27me3增加從而抑制周期依賴性激酶基因1A、T細胞/淋巴瘤基因1A等基因表達[35]。相反，在MDS、骨髓增殖性腫瘤、急性T淋巴細胞白血病等疾病中存在EZH2的缺失、移碼、無義和錯義突變，提示EZH2的功能缺失性突變與腫瘤的發生發展有關，EZH2可能發揮腫瘤抑制作用[36]；與在患者中的這些發現一致，在EZH2缺陷的小鼠模型中，研究者發現EZH2缺陷上調了RUNX1(RUNX family transcription factor 1)基因的表達，并成功誘導了MDS的發生[8]。

盡管EED和SUZ12突變頻率較EZH2低，但也與多種腫瘤形成相關。EED和SUZ12協同調節EZH2的甲基轉移酶活性，EED或SUZ12異常將通過影響EZH2酶活性導致腫瘤發生。研究發現，EED單倍體缺陷小鼠自發發生MDS、骨髓增殖性腫瘤[37]；EED雜合小鼠較純合小鼠更易患惡性腫瘤，并與Evi1過表達共同導致白血病發生[38]。SUZ12突變存在于多種腫瘤中，尤其是套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)存在大量的SUZ12突變體的基因擴增產物；SUZ12突變抑制Ink4，促進MCL細胞增殖和抑制細胞凋亡[26]。

4 針對異常PcG蛋白功能的靶點治療

PcG在正常造血過程中發揮重要作用，異常表達的PcG亞基導致造血系統異常,從而導致多種血液腫瘤的發生。因此，靶向異常的PcG亞基并給予糾正是血液腫瘤靶向治療的重要方向，靶向異常PcG亞基的相關藥物及臨床試驗總結見表1。

表1 針對PcG蛋白的靶向治療概述

SAH-EZH2：穩定的EZH2α-螺旋肽；CBX：Chromobox；RING：環指蛋白；EZH：Zeste基因增強子同源物；BMI1：B細胞特異的莫羅尼白血病插入位點1；EED：胚胎外胚層發育蛋白；CML：慢性髓系白血病；MDS：骨髓增生異常綜合征；AML：急性髓系白血病；DLBCL：彌漫大B細胞淋巴瘤；MCL：套細胞淋巴瘤；FL：濾泡性淋巴瘤；NHL：非霍奇金淋巴瘤；MM：多發性骨髓瘤；MLL：混合譜系白血病；-：已臨床應用

4.1針對PRC1的靶點治療 應用伊馬替尼治療CML，患者腫瘤細胞中CBX6、CBX7和BMI1均升高，但作用不同。CBX6、7發揮抑癌基因作用，誘導致癌基因沉默和腫瘤細胞死亡，因此大部分患者對伊馬替尼治療有短期的良好反應[39]。但有部分腫瘤細胞發生逃逸并在BMI1作用下自我更新促進腫瘤進展，即預示耐藥性的出現及預后不良[40]。組蛋白乙酰化酶抑制劑伏立諾他通過驅動小泛素化修飾蛋白來介導CBX2的降解，導致CBX缺陷的白血病細胞增殖受損，以達到延緩和抑制白血病進展的目的[41]。地西他濱治療可顯著降低MDS和AML患者腫瘤細胞內RING1A/B和EZH2的表達水平,有效延長生存期[30]。

PTC-208、PTC-029、PTC596是近年來開發的靶向BMI1的新型小分子選擇性抑制劑，具有不同的作用模式[42]。PTC-028誘導BMI1的磷酸化，加速BMI1降解；PTC-209干擾BMI1的轉錄后調控從而下調BMI1；MCL-1是AML中關鍵的抗凋亡Bcl-2家族蛋白，在AML細胞中特別是在CD34+CD38-干細胞、祖細胞群高表達，BMI1通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B上調MCL-1，而PTC596通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路抑制MCL-1，促進AML干細胞、祖細胞凋亡來治療AML。PTC-209由于其有限的效力和較差的藥動學特性尚未進入臨床試驗。PTC596已在晚期實體瘤患者(NCT02404480)中完成了Ⅰ期臨床試驗[43]。PTC596可有效殺死AML患者來源的干細胞、祖細胞，顯示出良好的安全性。

4.2針對PRC2的靶點治療 EZH2廣泛調節基因的表達和調控細胞功能，在不同腫瘤中發揮致癌基因或抑癌基因的功能。因此，EZH2是腫瘤的潛在治療靶點，目前針對EZH2致癌作用的EZH2抑制劑的臨床前和臨床試驗正在進行，且EZH2抑制劑的有效性在淋巴瘤和多發性骨髓瘤中也得到證實。

3-去氮腺苷的環戊醇類似物競爭性抑制S-腺苷同型半胱氨酸水解酶活性而導致S-腺苷同型半胱氨酸在細胞內堆積，S-腺苷同型半胱氨酸與EZH2的酶活性中心結合而抑制EZH2的甲基轉移酶活性,解除EZH2對抑癌基因的抑制,在急性早幼粒細胞白血病、淋巴瘤中發揮抑癌作用，但有研究指出3-去氮腺苷的環戊醇類似物應用于動物模型時存在毒性作用[42]。GSK126[44]和EPZ005687[45]也是選擇性S-腺苷甲硫氨酸競爭性小分子抑制劑，可以結合野生型EZH2和Y641，導致H3K27me3表達上調和被EZH2抑制的靶基因表達上調，在體外細胞培養和動物模型中有效抑制彌漫大B淋巴瘤的進展。EZH2抑制劑EPZ6438(tazemetostat)可降低H3K27me3的水平，從而抑制EZH2突變導致的非霍奇金淋巴瘤生長。EPZ6438目前正應用于評估B細胞淋巴瘤和晚期實體瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(NCT01897571)[46]。EPZ011989是一種具有有效藥動學特性的口服的選擇性EZH2抑制劑。EPZ011989在人B細胞淋巴瘤的小鼠異種移植模型中顯示出顯著的腫瘤生長抑制作用[47]。EBI-2511是一種基于苯并呋喃衍生的EZH2抑制劑，在小鼠的腫瘤異種移植模型中抑制腫瘤細胞增殖，并且正在臨床前開發用于治療與EZH2突變相關的腫瘤[48]。研究表明，穩定的EZH2 α-螺旋肽(stabilized alpha-helix of EZH2,SAH-EZH2)通過破壞EZH2-EED復合物和降低EZH2蛋白水平選擇性地抑制H3K27me3，導致MLL-AF9白血病細胞的生長停滯和分化[49]。另一種抑制EZH2與PRC2復合物相互作用的抑制劑CPI-1205目前正在一項B細胞淋巴瘤患者的Ⅰ期臨床試驗中進行評估[50]，針對EZH2的GSK-2816126[51]也進入各種惡性血液腫瘤的臨床試驗。

除EZH2特異性抑制劑外，因EZH1部分代償EZH2功能，靶向EZH1/2可能是一種很有前景的治療方法。UNC1999靶向抑制EZH1/2使H3K27甲基化減少和H3K27乙酰化增加,導致周期依賴性激酶基因2A等細胞周期調控基因和發育基因的去阻遏，誘導一系列抗白血病作用(如腫瘤細胞的凋亡)，從而抑制MLL白血病的發展[52]。OR-S1可選擇性抑制EZH1/2的組蛋白甲基轉移酶活性，激活Wnt信號通路來減少LSC以抑制白血病的進展[53]。DS-3201b是一種針對EZH1和EZH2的特異性抑制劑，已在臨床前研究中證實了對復發或難治性非霍奇金淋巴瘤、人T細胞白血病-淋巴瘤等多種血液惡性腫瘤的抗腫瘤活性[54]。

A-395是一種破壞EED-H3K27me3相互作用的小分子抑制劑,在小鼠淋巴瘤異種移植模型中顯示出腫瘤抑制功效，在人骨肉瘤細胞中證實該藥物減少H3K27me3積累，主要作為組蛋白甲基轉移酶抑制劑起作用[55]。小分子抑制劑阿司咪唑也可抑制EED/EZH2相互作用，破壞PRC2復合物的穩定性，從而減少淋巴瘤細胞的增殖[56]。

5 結 語

來自體外和體內模型的累積證據以及臨床研究共同證實PcG蛋白參與多種血液腫瘤的發生和發展。PcG蛋白的缺失或過表達通過抑制抑癌基因和上調致癌基因表達，促進正常HSC向腫瘤干細胞轉化，是血液腫瘤發生和治療后復發的機制之一。因此，多種針對不同PcG蛋白的靶向藥物也已經引入血液腫瘤的臨床試驗，不同于傳統腫瘤的治療靶點的不可及性，在血液腫瘤的治療中引入靶向PcG蛋白的靶向藥物能夠更有效和特異性地到達治療靶點，目前已有針對PcG蛋白亞基的靶點藥物進入臨床試驗或應用于血液腫瘤患者的臨床治療并取得初步療效。PcG蛋白功能復雜,許多復雜功能仍有待進一步闡述，因此，詳細了解造血系統中PcG蛋白的復雜功能將為血液腫瘤治療提供新的靶點，以及為血液腫瘤靶向藥物耐藥問題提供新的思路。