中樞神經系統Rosai-Dorfman病4例臨床病理分析

宋 坤，王 娟，柴 學，朱海青

Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)又稱竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy, SHML)，于1965年由Destombes[1]首次描述，并在1969年被Rosai和Dorfman認可為獨特的臨床病變[2]。文獻報道43%的病例有結外受累，其中不足5%的病例累及中樞神經系統，臨床罕見[3]。中樞神經系統RDD由于發病罕見、組織形態復雜及背景纖維膠原化的影響，極易誤診。本文現報道4例中樞神經系統RDD，分析其臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預后，并復習相關文獻，旨在提高病理與臨床醫師對其的認識水平，避免誤診。

1 材料與方法

1.1 材料 回顧性分析2011～2018年南京醫科大學附屬腦科醫院診治的4例中樞神經系統RDD的臨床病理資料。

1.2 方法 手術切除標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用SP兩步法。所用一抗S-100、CD68、vimentin、CD1a、EMA、CD3、CD20、κ、λ、IgG4、IgG、BRAF V600E及二抗均購自北京中杉金橋公司。IgG4和IgG陽性細胞計算是選擇陽性細胞高度密集的區域，從3個高倍視野內計算陽性細胞的總數，然后計算出平均值。

2 結果

2.1 臨床特點 4例RDD中男性2例，女性2例，年齡31～73歲，平均48.75歲。其中2例為多發性，2例單發，均為顱內病變，未發現其他系統有相同病變。MRI檢查示：例1呈等T1、等T2信號，例2呈等T1、略短T2信號，例3稍短T1、稍短T2信號，例4呈等T1、等T2信號；4例增強后均明顯強化，其中例1和例4可見腦膜尾征(圖1)。臨床癥狀表現為頭痛、頭暈、嘔吐、視力下降、行走不穩等。4例患者均行手術全切或次全切除術，術后隨訪6～93個月，除1例失訪外，均存活，未見復發或轉移。例1術后4年行2次伽瑪刀治療殘余病變，效果良好，病變縮小(表1)。

2.2 病理檢查 眼觀：腫瘤均為實性，切面灰白色，質地韌，部分有包膜。鏡檢：低倍鏡病變區域呈淡染區與深染區組成的“明暗相間”不規則分布(圖2A)。高倍鏡下，淡染區為結節狀分布的組織細胞，組織細胞增生，細胞呈卵圓形或多邊形，胞界不清，體積偏大，細胞質豐富，淡染或嗜伊紅色，細胞核核型不規則，空泡狀，核仁可見。有3例細胞質內可見被吞噬的淋巴細胞及漿細胞(圖2B)，其中1例還可見吞噬紅細胞。深染區主要為大量漿細胞、淋巴細胞。漿細胞分化成熟，其中2例可見淋巴濾泡形成。背景均見大量纖維化及膠原化。有1例間質中及細胞胞質內還可見嗜伊紅小體。有1例病變區與腦組織界面不清，可見病變侵犯腦實質。

2.3 免疫表型 組織細胞表達S-100(圖3A)、CD68、vimentin，不表達CD1a、BRAF V600E。漿細胞表達EMA，淋巴細胞表達CD3、CD20。κ和λ標記，漿細胞均呈陽性，顯示多克隆性。4例均行IgG4(圖3B)、IgG(圖3C)標記，IgG4絕對值分別為48.3個/HPF、25個/HPF、4.6個/HPF、61.7個/HPF，IgG絕對值分別為190個/HPF、110個/HPF、38.3個/HPF、253.3個/HPF，其IgG4/IgG分別為25.4%、22.7%、12%、24.3%，均<40%。

2.4 病理診斷 4例最終診斷為Rosai-Dorfman病。其中2例曾誤診為富于淋巴漿細胞型腦膜瘤。

表1 4例中樞神經系統RDD患者的臨床資料

①②A②B③A③B③C

圖1 增強后顯著強化，可見腦膜尾征 圖2 A.低倍鏡示“明暗相間”不規則分布；B.組織細胞吞噬淋巴細胞、漿細胞 圖3 A.組織細胞S-100陽性；B.IgG4陽性；C.IgG陽性，SP兩步法

3 討論

RDD是一種罕見的、好發于年輕人的、伴有非特異性全身癥狀的自限性巨大頸淋巴結病。淋巴結外的RDD通常累及皮膚、鼻旁竇、軟組織、骨、唾液腺及口腔，不足5%的病例累及中樞神經系統[3]。中樞神經系統的RDD好發于40～50歲男性。臨床表現與腫瘤位置有關，通常表現為癲癇、頭痛、神經缺陷及癱瘓，罕見的累及鞍上的RDD表現為垂體功能障礙。90%的顱內腫瘤有軟腦膜受累，使得它們在臨床和影像上易與腦膜瘤混淆[4]。本組4例RDD中男女比為1 ∶1，平均年齡48.75歲。臨床表現為頭痛、頭暈、嘔吐、視力下降、行走不穩，無發熱、體重減輕等全身癥狀。影像學MRI檢查發現2例多發，2例單發，T1WI、T2WI呈等信號或短信號，增強后均明顯強化，其中2例可見腦膜尾征，3例診斷為腦膜瘤。另有一些位于腦實質的RDD也有報道，腦實質RDD的臨床和影像特點易與淋巴瘤、肉芽腫、膠質瘤、轉移癌甚至血腫等混淆[5]。最終需要行手術切除標本的病理檢查明確診斷。

中樞神經系統RDD大體觀與腦膜瘤相似，呈灰白色，質地韌，部分有包膜。鏡下組織形態與淋巴結RDD病變相似。可見片狀或結節狀分布的組織細胞及灶狀分布的淋巴細胞及漿細胞，使其在低倍鏡下顯示出“明暗相間”的組織結構。組織細胞胞界不清，胞質豐富嗜伊紅或淡染，核仁可見。淋巴結RDD的組織細胞內常可見完好成熟的淋巴細胞和漿細胞，即“伸入運動”，在中樞神經系統中卻相對少見。本組4例中有3例可見明確的“伸入運動”，仔細尋找易找及。纖維組織增生及膠原化是其另一特點，但大量的纖維組織增生會掩蓋組織細胞的典型形態，造成誤診。借助免疫組化S-100標志物，可以很好地將組織細胞顯示出來，其是RDD組織細胞特異性標志物。另外組織細胞還可表達CD68、vimentin、CD11c、MAC387，不表達CD1a。淋巴細胞表達CD3和CD20，顯示出T細胞和B細胞混合性的淋巴背景，同時κ和λ染色顯示漿細胞呈多克隆性。其中1例顯示病變區與腦組織界面不清，可見病變侵犯腦實質，與印洪林等[6]報道的病例相似，其與預后是否相關，尚未發現相關文獻報道，還有待進一步隨訪驗證。

Forest等[7]報道了3例RDD，其中2例首次病理診斷時誤診，1例誤診為炎性假瘤，另1例誤診為神經鞘瘤，8年后復發再次誤診為富于淋巴漿細胞型腦膜瘤。Andriko等[8]報道的11例中樞神經系統RDD中首次病理診斷誤診了6例。可見中樞神經系統RDD由于發病罕見、組織形態復雜及背景纖維膠原化的影響，極易誤診。

表2 與RDD相關鑒別診斷免疫組化標記

在病理診斷工作中中樞神經系統RDD需與以下腫瘤及病變進行鑒別診斷。(1)富于淋巴漿細胞型腦膜瘤：中樞神經系統RDD從臨床及影像上常與腦膜瘤混淆，而病變大體觀與腦膜瘤也十分相似，常與硬膜粘連。由于大量纖維組織增生及膠原化使其掩蓋了組織細胞及“伸入運動”等RDD所特有組織學特點，此時易誤診為富于淋巴漿細胞型腦膜瘤，但通過免疫組化標記S-100、CD68、EMA，有助于鑒別診斷。組織細胞表達S-100、CD68，而腦膜皮細胞表達EMA。在判斷免疫組化標記陽性細胞要特別謹慎，雖然EMA是腦膜瘤特異性標記，但是漿細胞同樣可以表達，此時需要鑒別究竟是腦膜皮細胞陽性還是漿細胞陽性。S-100在腦膜瘤中腦膜皮細胞也可以有灶性甚至成片表達，所以仍需仔細觀察HE染色的鏡下形態，找到RDD組織形態特點的蛛絲馬跡。我們有2例被誤診，就是由于對RDD中的組織細胞認識不足加上背景大量膠原化的影響，將EMA陽性的漿細胞誤判為EMA陽性的腦膜皮細胞。(2)朗格漢斯組織細胞增生癥：其主要組織形態為朗格漢斯組織細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、漿細胞及數量不等嗜酸性粒細胞在病變組織內浸潤。RDD的組織細胞無分葉狀結構及核溝，另外也無像朗格漢斯組織細胞增生癥那樣明顯的嗜酸性粒細胞浸潤。雖然免疫組化標記朗格漢斯組織細胞也表達S-100，但是RDD不表達CD1a是其主要鑒別要點。本組有1例病變位于鞍上及額部，鏡下顯示膠原化的背景，成片分布的組織細胞伴淋巴細胞及漿細胞浸潤，可見少量散在的嗜酸性粒細胞及中性粒細胞，初診時首先考慮RDD。因為朗格漢斯組織細胞增生癥通常可見大量嗜酸性粒細胞浸潤，而且本例病變組織細胞的核溝也不明顯，僅將朗格漢斯組織細胞增生癥列為鑒別診斷之一。免疫組化標記組織細胞表達CD1a和S-100，因此結合免疫組化結果最后診斷為朗格漢斯組織細胞增生癥。可見當朗格漢斯組織細胞增生癥嗜酸性粒細胞浸潤不明顯，同時伴有膠原化的背景時，易與RDD混淆。此時免疫組化可協助診斷。另外曾有報道稱朗格漢斯組織細胞增生癥存在BRAF V600E突變，而RDD尚未發現有此突變，所以對于形態及免疫組化標記不太明確的病變組織可行基因檢測以鑒別兩者[9]。但最近有報道指出RDD也存在BRAF V600E突變[10]。本組4例RDD進行了BRAF V600E免疫組化染色，結果均顯示陰性。所以對于這兩類同屬于組織細胞增生性病變是否有相同的BRAF基因突變，還有待進一步研究。(3)顱內漿細胞瘤：漿細胞瘤缺乏結節狀分布的組織細胞，RDD的漿細胞是多克隆，漿細胞瘤的漿細胞是單克隆，標記κ和λ可鑒別兩者。(4)顱內漿細胞性肉芽腫：其是與腦膜相關的良性炎性病變，伴有纖維化，漿細胞是多克隆的，背景呈混合性的炎癥細胞浸潤，缺乏S-100陽性的組織細胞及“伸入運動”。(5)IgG4相關性肥厚性硬腦膜炎：是近年來發現的IgG4相關性疾病(IgG4-RD)累及中樞神經系統的一種表現形式，鏡下表現為致密淋巴漿細胞浸潤、明顯纖維化及閉塞性靜脈炎，血清IgG4、IgG升高。免疫組化顯示IgG4陽性漿細胞>10個/HPF，IgG4/IgG>40%，無S-100陽性的組織細胞(表2)。

由于RDD和IgG4-RD中均存在較多漿細胞，故兩者間是否存在相關性引起大家的關注。Liu等[11]研究發現RDD中IgG4陽性的漿細胞數量以及IgG4/IgG的比例均低于IgG4-RD，沒有明確證據表明兩者之間有相同的發病機制。本組4例中有3例IgG4陽性漿細胞>10個/HPF，但IgG4/IgG的比例均小于40%，低于IgG4-RD中IgG4/IgG比例的診斷標準[12]。但陶娟等[13]報道1例腦膜RDD伴有IgG4陽性漿細胞增多，其IgG4陽性細胞數及IgG4/IgG比例均達到IgG4-RD的標準，并且在IgG4-RD病理診斷共識[12]中也提到IgG4陽性漿細胞增多可出現在RDD中。這兩種疾病是否屬于同一疾病譜系，還有待進一步研究。

目前RDD尚無有效的預防及規范化治療方案。手術切除是RDD的首選治療，盡量徹底清除病變，以減少復發的危險。對于手術無法全部切除或者復發的病例，術后可以行輔助治療，如放療、激素治療及化療，但療效仍不確定[14]。本組4例患者，僅1例單發病變行全切除術，其余因病變的多發性或部位的原因均行部分切除術。1例多發性患者術后4年行2次伽瑪刀放射治療，病變縮小。本組除1例失訪外，其余3例均未出現復發及轉移。雖然RDD生物學行為是良性的，預后良好，但也曾有位于腦干的致命性RDD報道，患者死于呼吸抑制[15]。

中樞神經系統RDD因其臨床罕見，術前常被誤診為腦膜瘤，而其病理組織學形態又易與其他腫瘤混淆。因此，要提高對此類病變的認識及診斷的正確率。