子宮頸大細胞神經內分泌癌伴肺轉移1例

李芹芹，金曉龍,2，袁 菲,2

患者女性，34歲，2017年5月因陰道出血2個月余，于外院檢查發現子宮頸后唇有一直徑約2 cm的菜花樣腫物，遂行廣泛全子宮切除+雙側輸卵管切除+盆腔淋巴結清掃+雙側卵巢懸吊術，術后病理檢查結果為鱗狀細胞癌，非角化型。術后行TP(力樸素+順鉑)方案化療4次，局部放療35次。同期發現左肺上葉多發小結節，最大者直徑約5 mm，考慮良性，建議患者短期內隨訪。出院后患者定期于我院復查胸部CT，2018年9月發現左肺上葉結節增大，大小16 mm×10 mm×6 mm；同時發現右肺下葉新發結節，大小5 mm×4 mm×6.5 mm，可見分葉及毛刺征，患者在我院行左肺上葉結節CT引導下穿刺術、右肺下葉結節切除術，術后病理結果：惡性腫瘤，形態學和免疫組化結果符合大細胞神經內分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)；患者有“子宮頸癌”病史，為確診患者此次手術的肺部結節是肺臟原發病灶還是轉移病灶，借閱了原單位病理切片，并行免疫組化檢查。

病理檢查 (1)肺組織一塊，大小5 mm×3 mm×2 mm，表面見一灰紅結節，直徑0.4 cm。鏡檢：肺結節腫瘤組織呈巢狀、條索狀生長，細胞體積較大，細胞多角形、圓形、略顯不規則形，胞質少～中等量，嗜酸性，核大、核染色質粗，核分裂活躍，可見細胞凋亡(圖1A)；腫瘤細胞CK(AE1/AE3)、CD56(圖1B)、Syn(圖1C)、p16、ER、EMA和EGFR均強陽性，CgA陽性，Ki-67增殖指數約70%，p63、p40、CK5/6、CK(34βE12)、CK7、TTF-1、Napsin A、CD5、CD117、HER-2、vimentin、HMB-45和PR均陰性。(2)眼觀：子宮頸后唇見一菜花樣腫物，直徑約2 cm，切面灰白，質韌。鏡檢：子宮頸腫瘤組織浸潤至深纖維肌層，脈管內見癌栓，雙側子宮旁組織及陰道壁切緣未見癌累及，細胞形態和肺部腫瘤細胞形態較一致，核分裂象和壞死更常見，壞死呈地圖狀，位于細胞巢中間或周圍(圖2A)；子宮頸腫瘤細胞標志物除p63弱陽性外，其它與肺部腫瘤細胞免疫組化結果一致，神經內分泌標志物CD56(圖2B)、Syn(圖2C)均強陽性，鱗狀上皮和腺上皮等標志物均陰性。

病理診斷：左肺上葉結節穿刺活檢標本和右肺上葉尖段結節：LCNEC，形態及免疫組化結果與子宮頸腫瘤相同，提示為轉移性；子宮頸病理切片會診結果：子宮頸LCNEC。

討論 神經內分泌腫瘤主要發生于消化系統和肺臟，也可發生于女性生殖道，如子宮頸[1-7]。子宮頸神經內分泌癌最初由Alborles-Saaved等[8]于1976年報道。1997年美國病理學家協會和美國國立癌癥研究所將子宮頸神經內分泌癌分為4種類型：小細胞癌、LCNEC、典型類癌和不典型類癌[9]。2014版WHO推薦使用類似于胃腸胰神經內分泌腫瘤的術語，低級別神經內分泌腫瘤(1級、2級)和高級別神經內分泌癌(小細胞型和大細胞型)。

子宮頸原發性LCNEC是一種少見的高度惡性腫瘤，預后較差且進展迅速，通常較早發生血行轉移，術后復發率及轉移率均較高[3]，生物學特性與子宮頸鱗狀細胞癌或腺癌有些不同，LCNEC更有可能侵犯淋巴管并擴散到區域淋巴結，局部和遠處復發在LCNEC中更為常見，5年總生存率明顯較低，約為30%，而子宮頸鱗狀細胞癌和子宮頸腺癌的總生存率約為65%。LCNEC發病年齡29～63歲，中位年齡37歲，臨床主要表現為不規則陰道出血或接觸性出血。患者子宮頸可正常或增大至5～6 cm，表現為息肉狀或向內浸潤形成桶狀子宮頸，瘤體灰白、灰黃色，質脆，有的表面可形成潰瘍、出血及壞死。因腫瘤一般彌漫性浸潤間質，不侵犯子宮頸黏膜上皮，所以子宮頸細胞學檢查多為陰性，活檢組織或細胞學檢查易誤診為其它腫瘤。

Castle等[10]分析403例小細胞癌和45例LCNEC的HPV感染數據，發現85%和88%的病例是HPV陽性，其主要亞型為HPV 18和HPV 16，與子宮頸鱗狀細胞癌相似。在大部分小細胞癌和LCNEC中檢測到高危HPV DNA，由此得出結論，HPV感染是大多數子宮頸神經內分泌癌包括LCNEC的根本原因，這與本例子宮頸病灶和肺轉移病灶p16強陽性相符合。

本例子宮頸LCNEC腫瘤細胞體積大，呈多角形，圓形、略顯不規則形，胞質少～中等量，略嗜酸性，核大、核染色質粗；細胞排列呈巢狀、小梁樣、條索狀；核分裂非常活躍，常伴有地圖狀壞死，位于細胞巢中間或周圍；易見脈管內癌栓，與肺LCNEC形態相似。子宮頸腫瘤細胞p63呈弱陽性，其它鱗狀細胞標志物p40、CK5/6、CK(34βE12)均陰性。有時LCNEC也可呈p63陽性，但神經內分泌標志物陽性可排除鱗狀細胞癌的診斷。LCNEC需與低分化鱗狀細胞癌、腺癌、淋巴瘤等腫瘤鑒別，神經內分泌標志物如Syn、CgA、CD56、NSE陽性可用于診斷和鑒別診斷LCNEC。為了確診，建議至少對兩種以上神經內分泌標志物進行染色。在神經內分泌癌中Syn和CD56較為敏感，在類癌和不典型類癌中Syn和CgA較為敏感。

①A①B①C②A②B②C

圖1 肺部腫瘤：A.瘤細胞呈巢狀、條索狀排列；B.腫瘤細胞CD56呈強陽性，EnVision法；C.腫瘤細胞Syn呈強陽性，EnVision法 圖2 子宮頸腫瘤：A.瘤細胞體積較大，細胞呈多角形，胞質少，嗜酸性，核大、核染色質粗，核分裂活躍；B.腫瘤細胞CD56呈強陽性，EnVision法；C.腫瘤細胞Syn呈強陽性，EnVision法

子宮頸LCNEC臨床較罕見，目前尚缺乏標準治療方案，以根治性手術切除為主，輔以依托泊苷和順鉑為主的輔助或新輔助化療[1-2]，局部晚期或復發患者則以放、化療聯合治療為主。其他化療方案有順鉑/伊立替康、卡鉑/紫杉醇、順鉑/長春新堿/博萊霉素。越來越多的證據表明，以順鉑和依托泊苷為主的化療藥物對進展期LCNEC的治療療效較好。該腫瘤預后不良，平均總生存時間為40個月，5年總生存率為34%[3]。

綜上所述，子宮頸原發性LCNEC臨床表現與其他類型的子宮頸癌無異，術前及術后標本的組織病理學及免疫組化檢查是其主要的診斷方法。目前，子宮頸LCNEC的治療以手術完整切除為主，術后輔以放、化療。