子宮頸浸潤性復層產黏液的癌1例

張冬梅，魏建國，趙 芳，梁文清

患者女性，43歲，因發現子宮頸病變5天入院。1個月前性生活后陰道出血1次。實驗室檢查：HPV18型陽性，鱗狀細胞癌相關抗原1.03 ng/mL，子宮頸TCT提示：未見惡性細胞和上皮內病變細胞。陰道B超示子宮內膜回聲不均，雙側附件未見明顯異常，盆腔未見明顯積液。子宮頸活檢病理結果提示子宮頸鱗狀細胞癌，一處見腺上皮異型增生，傾向于原位癌變。婦科檢查：子宮頸正常大小，后唇可見一大小2.5 cm×2.0 cm的片狀增生，接觸性出血明顯，子宮旁未觸及異常。患者行子宮+左側附件+右側輸卵管切除術+盆腔淋巴結清掃。

病理檢查 眼觀：子宮+左側附件+右側輸卵管切除標本，于子宮頸6點周圍見一灰白色糜爛灶，病灶大小1.5 cm×1.2 cm，切面灰白色，質中。鏡檢：腫瘤細胞呈巢團狀、實性片狀浸潤性生長，局灶區域可見篩孔樣結構，但未見形成良好的腺腔(圖1)。巢內細胞為復層上皮細胞，巢周細胞呈柵欄狀排列。腫瘤細胞呈圓形或卵圓形，胞質豐富，內含淡藍色黏液及空泡，細胞核染色質深染、具有明顯異型性，可見核分裂及凋亡小體，核仁小、易見。腫瘤細胞間未見細胞間橋及角化珠(圖2)。癌巢內可見中性粒細胞浸潤(圖3)，局灶可見壞死，胞質內似有黏液。部分區域局灶可見與黏液上皮相互移形，并可見浸潤性癌的過度區域。癌組織浸潤子宮頸壁淺層(<1/3)，局灶伴淋巴管血管間隙浸潤，子宮體及雙側附件未見癌浸潤，子宮旁雙側及陰道壁未見癌浸潤，雙側盆腔淋巴結均未見癌轉移。免疫表型：腫瘤細胞p16(圖4)、CEA和CK7均陽性，Ki-67增殖指數約50%；CK5/6陽性，活檢標本p63少許細胞散在陽性，根治標本p63陰性，p40、CDX2、ER、PR、p53、CK20均陰性。PAS染色示胞質內黏液陽性。

病理診斷：子宮頸浸潤性復層產黏液的癌(invasive stratified mucin-producing carcinoma, ISMC)(Ⅰb期)。患者術后隨訪3個月，未見腫瘤復發及轉移。

①②③④

圖1 瘤細胞呈巢團狀浸潤性生長，局灶可與黏液上皮相互移行 圖2 巢內細胞為復層上皮細胞，瘤細胞呈圓形或卵圓形，胞質豐富，內含淡藍色黏液及空泡，可見核分裂及凋亡小體 圖3 癌巢內可見中性粒細胞浸潤 圖4 瘤細胞p16呈彌漫強陽性，EnVision法

討論 產生黏液的復層上皮內病變(stratified mucin-producing intraepithelial lesion，SMILE)是由Park等[1]報道的子宮頸上皮內病變，WHO(2014)女性生殖系統腫瘤分類[2]中將其列為原位腺癌的一種亞型。是一種與HPV相關的腫瘤，由移行區的儲備細胞轉化產生。整個上皮層內具有不成熟的復層上皮細胞，胞質內含有黏蛋白[3]。

2016年Lastra等[4]研究了一組形態特征與SMILE相似的浸潤性子宮頸癌，并將其命名為ISMC。這也是目前報道ISMC例數最多的一篇文獻。由于ISMC較罕見，目前對該腫瘤的認識及歸屬尚未達到共識，大多數觀點認為ISMC是腺癌的一種亞型[5]。Onishi等[6]的研究結果顯示，雖然SMILE發生率少于高級別上皮內病變或原位腺癌，但是ISMC是第三大常見類型的浸潤性腺癌，由于研究的病例數較少且時間較短，故該結果有待進一步證明。2018年國際子宮頸腺癌分類標準根據與病因學相關的形態學特征將ISMC歸為HPV相關黏液型腺癌[7]。組織學上與SMILE類似，所有ISMC均為復層上皮細胞，含有胞質內黏蛋白，可表現為“黏液細胞豐富型”或“少黏液細胞型”。無明顯腺腔結構。瘤細胞較溫和，細胞核呈圓形或卵圓形，核仁不明顯，病灶周圍細胞核呈柵欄狀排列。可見核分裂及凋亡小體。細胞無角化及細胞間橋。大多數病例病灶內可見中性粒細胞浸潤。ISMC可伴有SMILE、高級別上皮內瘤變或原位腺癌等上皮內病變。也可與其它類型的癌共存[4,6]。

電鏡下SMILE及ISMC細胞質內含有豐富的線粒體及粗面內質網，可見原始細胞連接，但無張力絲，這些均是腺癌的特點，支持ISMC為腺癌的一種亞型[6]。免疫表型方面ISMC與SMILE相似，ISMC腫瘤細胞p16、CK7及CAM5.2彌漫陽性，Ki-67增殖指數增加。p63、p40及CK5/6陽性明顯減弱或陰性，IMP3可局灶陽性，且在ISMC中的陽性比SMILE中的陽性更強、更彌漫[6]。由于該腫瘤較罕見，且對該腫瘤的認識較少，因此診斷較為困難，尤其是活檢標本，本例子宮頸活檢標本中由于p63散在陽性及CK5/6陽性，病理報告為低分化鱗狀細胞癌。術后根治性標本免疫組化標記p63及p40均陰性，CK7、p16及CEA均陽性，且PAS染色陽性，提示為腺癌，再結合形態學特征最終做出ISMC的診斷。

鑒別診斷：(1)黏液表皮樣癌：形態學與原發于唾液腺的黏液表皮樣癌類似。該腫瘤具有鱗狀分化，但無相應的上皮內病變，且病灶內無中性粒細胞浸潤及凋亡碎片。基因檢測具有t(11；19)(q21；p13)CRTC1-MAML2基因融合，而ISMC無此融合基因。(2)腺鱗癌：形態學上具有能識別的明顯腺癌成分(腺腔分化)和鱗狀細胞癌成分(細胞間橋和角化)，分別表達腺上皮和鱗狀上皮的免疫組化標記，且每種成分在10%以上。(3)腺樣基底細胞癌：該腫瘤一般不形成明顯腫塊，腫瘤由基底樣細胞形成分化好的小而圓的細胞巢，無黏液細胞，間質反應輕微，無促結締組織增生，核分裂少或無，80%以上的病例伴有高級別上皮內病變/CIN3。免疫組化標記p63或p40陽性。(4)腺樣囊性癌：該腫瘤可形成假腺樣、篩狀或小管狀結構。細胞學上，腫瘤細胞核深染，無明顯核仁。免疫組化標記CD117通常陽性。(5)伴少許黏液細胞的鱗狀細胞癌：該腫瘤具有明顯的鱗癌成分，表達鱗狀上皮標記，黏液細胞較少，呈局灶分布[8]。(6)黏液性癌，印戒細胞型：該腫瘤非常罕見，組織學特點為瘤細胞顯示局灶或彌漫的印戒細胞分化。細胞內含豐富黏液，細胞核偏位，p16可陽性或陰性。

由于報道的ISMC病例數較少，目前尚無統一的治療標準，自然史也不清晰。目前手術切除是主要的治療方式，術后輔以放、化療。預后與腫瘤分期有關。獨立預后因素可能包括浸潤深度、腫瘤大小、淋巴管血管是否浸潤、淋巴結是否轉移及是否浸潤子宮旁軟組織等。Lastra等[4]報道的15例ISMC中4例獲得隨訪數據，其中2例出現肺轉移，1例死亡，1例尚未出現復發或轉移。本例患者術后隨訪3個月，情況良好，未見腫瘤復發及轉移。