肺膠樣腺癌4例臨床病理分析

陳金平，周新成，葛 榮，殷憲剛

肺膠樣腺癌(colloid adenocarcinoma, CA)是一種罕見腫瘤，約占所有原發肺癌的0.24%[1]。該腫瘤被認為是一種腺癌，伴有豐富黏液，黏液充滿肺泡腔且破壞肺泡壁。以前肺CA一直被診斷為“黏液性囊腺瘤”、“黏液性囊性腫瘤”以及“黏液性囊腺癌”等[2]，WHO(2015)肺腫瘤分類將其歸為一種特殊類型的腺癌。由于CA臨床罕見，目前只有少數個案報道，尚無完善的病理形態學診斷標準以及適合的治療方案[3-4]。肺CA需與肺浸潤性黏液腺癌和胃腸道、卵巢、乳腺及胰腺轉移的黏液腺癌鑒別。本文現報道4例CA，探討其臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷，并復習相關文獻，旨在提高對其認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月～2018年8月寧波市臨床病理診斷中心從3 652例肺癌手術標本中搜集4例肺CA(占0.11%)，從以下幾方面記錄患者的臨床病理資料：年齡、性別、吸煙史、臨床分期、手術方式、影像學特征、腫瘤發生部位、腫瘤最大徑、肺膜侵犯、淋巴結轉移、輔助化療、復發或轉移、預后等。參照國際癌癥聯盟發表的第8版TNM分期對4例肺CA進行臨床分期，并記錄黏液成分的相對比例(表1)。

1.2 方法 標本均經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，4 μm厚連續切片，行HE和免疫組化染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision法。所用抗體包括CK7、CDX-2、TTF-1、Napsin A、MUC2、Villin，均購自福州邁新公司，具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

1.3 結果判讀 根據DAB顯色結果，抗體可在細胞膜、細胞質或細胞核著色，呈棕黃色或棕褐色顆粒為陽性。每張切片任選10個高倍視野，計數陽性細胞數及細胞總數，得出陽性細胞百分率，無陽性細胞為陰性，>10%為陽性，陽性可分為灶陽性和彌漫陽性。

2 結果

2.1 臨床特征 4例肺CA，男性2例，女性2例，年齡51～69歲，平均59.5歲，1例患者有吸煙史，4例腫瘤CT檢測均表現為孤立性囊實性結節，邊界清楚(圖1)，腫瘤大體呈灰白色膠凍狀，瘤體最大徑1.3～3.2 cm(平均2.1 cm)。4例腫瘤位于右肺上、中部及下葉各1例，位于左肺下葉1例。所有病例均未見胸膜侵犯及淋巴結轉移，3例患者術前行肺穿刺活檢，2例被診斷為腺癌伴大量黏液產生；1例僅見大量黏液而未明確診斷。4例患者均行肺葉切除+肺門淋巴結清掃術，術后均未行化療(表1)。

2.2 病理檢查 腫瘤灰白色，質軟，局部膠凍狀，4例腫瘤黏液含量70%～90%，腫瘤富含大量黏液(圖2)，黏液湖充填肺泡腔且破壞肺泡壁(圖3)，腫瘤由兩種細胞構成，一種為杯狀細胞；一種為低柱狀上皮細胞，細胞輕度異型。

2.3 免疫表型 4例CK20(圖4)、CDX-2(圖5)、CK7(圖6)均陽性，例3 Napsin A局灶陽性，余均陰性，4例TTF-1、Villin均陰性。

2.4 預后及隨訪 4例患者采用電話方式進行隨訪，每6個月1次，隨訪1～4年，所有患者均未見復發及轉移，預后良好。

3 討論

肺CA是一種極為罕見的肺腺癌亞型[5]，其臨床病理特征尚不明確，本組4例肺CA的臨床病理特征與文獻報道相似[6]。4例肺CA患者在1～3.5年的隨訪中，未發現復發或轉移現象。文獻報道CA可復發或轉移，但復發或轉移率明顯低于原發于肺的浸潤性黏液腺癌(invasive mucinous adenocarcinoma, IMA)[7]。4例肺CA的CT檢測均表現為孤立的囊實性結節，這可能有助于區分肺CA與肺IMA，因為IMA的CT表現有時為肺炎型陰影。IMA的CT表現通常表現為兩種類型：孤立型和肺炎型[8]，肺炎型腫瘤預后不良。

組織學上，雖然肺CA以破壞肺泡壁的大量黏液蛋白為特征，但腫瘤的定義尚不明確[9]。肺CA常被誤診為肺IMA。本組實驗發現，CA鏡下見大量細胞外黏液，黏液中漂浮著腫瘤細胞，瘤細胞貼付在肺泡壁、囊壁內側或纖維間隔的表面。瘤細胞為富含黏液的杯狀細胞，分泌出黏液后可呈矮立方甚至扁平狀，單層或復層。與浸潤性黏液腺癌的最大區別在于明顯的肺泡壁被破壞而產生的黏液湖，黏液湖中可見漂浮的瘤細胞、斷裂的肺泡壁和纖維間隔穿過。肺CA的黏液含量50%～90%不等，一般要求>50%，而IMA的黏液含量通常<50%；此外所有肺CA邊界相對清楚。免疫組化標記CDX-2、CK20、Villin均陽性，肺CA中腫瘤細胞較少，瘤細胞由低柱狀上皮和少量杯狀上皮組成。IMA由高柱狀或杯狀細胞兩類細胞構成，而且IMA中CDX-2、CK20、Villin陰性或僅部分呈弱陽性。IMA中腫瘤細胞數量遠多于肺CA，IMA腫瘤細胞常由一種腫瘤細胞構成，而肺CA則可同時由兩種細胞構成。IMA可沿著肺泡壁呈跳躍式的播散，CT表現與肺炎相似，邊界不清，雖然IMA腫瘤細胞的異型性有時也比較小，但總體上異型性要大于肺CA。

表1 4例肺膠樣腺癌的臨床特征

①②③④⑤⑥

圖1 CT示右下肺外周孤立性囊實性結節，邊界尚清 圖2 低倍視野下見腫瘤富含黏液，箭頭所示為附壁生長的癌上皮 圖3 中倍視野下黏液內見腫瘤細胞巢，瘤細胞呈杯狀細胞或低柱狀細胞形態，單層或復層排列，細胞輕度異型 圖4 腫瘤細胞CK20陽性，EnVision法 圖5 腫瘤細胞CDX-2陽性，EnVision法 圖6 腫瘤細胞CK7陽性，EnVision法

胃腸道轉移性黏液腺癌與肺CA的鑒別診斷非常困難。兩者免疫組化標記CDX-2、CK20、Villin均陽性，形態特征相似，黏液豐富，邊界清晰。但前者應具有胃腸道黏液腺癌病史。如果患者無胃腸道腺癌病史，建議醫師仔細檢查患者胃腸道，直至完全排除為止。當然我們仍然可以在這兩者間找到一些差異，如胃腸道轉移性黏液腺癌通?？梢妷乃?，腫瘤細胞豐富，免疫組化標記SATB2陽性，CK7陰性，腫瘤細胞異型性大；而肺CA無壞死，腫瘤細胞含量少，免疫組化標記SATB2陰性，免疫組化標記CK7彌漫陽性以及少數肺CA中Napsin A可局灶陽性，腫瘤細胞異型性小等，這些均是與轉移性胃腸道黏液腺癌不同之處，可用于鑒別診斷。

女性肺CA還需與乳腺、卵巢轉移性黏液腺癌鑒別，男性還需與胰腺轉移性黏液腺癌鑒別，乳腺黏液腺癌中GATA-3、ER、PR均陽性，CK20、CDX-2、Villin等陰性；卵巢黏液腺癌中PAX8、ER、PR及CA125均陽性，CK20一般陰性，因此通過免疫組化將上述兩種黏液腺癌與CA進行鑒別并不困難。當然，我們不能單純通過免疫組化將肺CA與胰腺轉移的黏液腺癌鑒別，但是由于胰腺器官比較小，早期常有腹疼、黃疸等臨床體征，結合B超和CT檢查，兩者不難鑒別。

Tsuta等[10]通過對一些肺腺癌的黏液產物進行免疫組化染色分析，顯示出免疫組化染色模式的差異，提示產生黏液的肺腺癌可能有不同的發病機制。既往報道顯示肺CA中CK7和MUC2陽性率較高。另一方面，CK20染色呈弱陽性[11]。然而，本組4例CK7、MUC2和CK20均強陽性。Chu等[12]的研究結果表明，肺CA代表了一個具有兩種不同組織學變異的類型：杯狀細胞型和印戒細胞型。其報道的印戒細胞類型更具侵襲性，預后較差。然而，在本組實驗中，作者未發現印戒細胞類型。因此，印戒細胞的外觀可能并非肺CA的特征。在WHO(2015)最新的腺癌分類中，印戒細胞的類型被排除在肺CA的組織學類型之外。

肺CA的治療策略應以原發性肺癌的治療原則為基礎，Masai等[13]報道1例因局部復發而行楔形切除術的病例，因此肺門淋巴結清掃+肺葉切除術可作為肺CA治療方式，類似于非小細胞肺癌手術。

綜上所述，肺CA的主要特點為CT檢測顯示為孤立性囊實性結節，組織學上極度富含黏液，腫瘤細胞少，瘤體邊界清晰，轉移性黏液腺癌雖然邊界清楚，但常為多個結節，但是肺CA與IMA及其他轉移性黏液腺癌的鑒別有時較困難，必要時可綜合免疫組化、分子檢測以及仔細的臨床檢查。