惡性血管周上皮樣細胞腫瘤4例臨床病理分析

范大鉻，黃海建，吳春林

血管周上皮樣細胞腫瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa)是一組臨床表現復雜、形態學多樣，但有相似免疫表型的腫瘤，包括血管平滑肌脂肪瘤、上皮樣血管平滑肌脂肪瘤、肺透明細胞腫瘤、淋巴管肌瘤/病、肝鐮狀韌帶/透明細胞肌黑色素細胞腫瘤、良性PEComa、惡性PEComa等，其中上皮樣血管平滑肌脂肪瘤屬于中間型，惡性PEComa罕見，目前國內文獻報道不足30篇，國外報道約90篇。本文現報道4例惡性PEComa，探討其相關臨床病理學及免疫表型特征，旨在提高大家的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料 收集2008～2018年福建省立醫院和福建醫科大學附屬第二醫院診治的4例惡性PEComa(表1)。4例中女性3例，男性1例，年齡32～65歲(平均50歲)。腫瘤部位：縱隔1例，闊韌帶1例(圖1)，回腸1例，結腸1例。腫瘤最大徑6～18 cm(平均10.75 cm)。4例患者術后隨訪12～39個月，無死亡病例。所有病例均經兩名副主任及以上醫師診斷或國內知名專家會診確診。

圖1 闊韌帶腫物，彩超提示中低回聲

1.2 方法 標本均經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，4 μm厚連續切片。免疫組化染色采用EliVision法，一抗包括Melanoma(HMB-45)、Melan-A(A103)、Cathepsin K、α-SMA(1A4)、H-Caldesmon(h-CALD)、desmin(MX046)、CKpan(AE1/AE3)、S-100(4c4.9)、SOX10(Ep268)、TFE-3(MRQ-37)、CK5/6(MX040)、TTF-1(MX011)、CD99(O13)、CD68(KP1)、CD117(MX041)、DOG1(SP31)、CD34(QBend/10)、Syn(MX038)、CgA(MX018)、p40(MX048)、GATA3(L50-823)、Ki-67(MIB1)；Cathepsin K購自北京博奧森生物公司，其余一抗及EliVision試劑盒均購自福州邁新公司。例1、4采用RT-PCR法檢測C-Kit基因外顯子9、11、13、17及PDGFRα基因外顯子12、14及18，試劑盒購自廈門艾德公司，操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 眼觀 例1(乙狀結腸)腫物，大小5 cm×3.5 cm×3 cm，表面黏膜糜爛、壞死，切面呈灰白、灰褐色，質中，局灶壞死，無包膜，界限欠清，似侵及肌層。例2(縱隔)不規則組織一堆，大小6 cm×6 cm×4 cm，可見部分包膜，結節樣，切面灰紅、灰褐色，質中；例3(闊韌帶)腫物1個，大小18 cm×11.5 cm×4 cm，表面包膜不完整，部分已破裂，切面灰黃、灰褐色，質脆；例4(右半結腸)腫物，大小10 cm×10 cm×7 cm，表面黏膜糜爛、壞死，切面呈結節狀，灰白色，細顆粒，質中，部分區見出血、壞死，呈灰褐色(圖2)，似有包膜，界不清，可疑侵及漿膜層。4例切面均未見明顯脂肪成分。

表1 4例惡性血管周上皮樣細胞腫瘤的臨床病理資料

2.2 鏡檢 低倍鏡下腫瘤均呈浸潤性生長，部分可見纖維包膜，腫瘤細胞呈放射狀排列在薄壁血管周圍(圖3)，可見腫瘤性凝固性壞死，高倍鏡下見腫瘤細胞核上皮樣、圓形、卵圓形及短梭形，短梭形細胞可呈柵欄狀排列，細胞核染色質團塊狀、深染，可見核內包涵體，部分細胞核呈空泡狀，核仁明顯，部分可見明顯紅核仁(圖4)，可見病理性核分裂象(圖5)，局灶可見多核瘤巨細胞；胞質豐富，泡沫狀或嗜酸性，呈顆粒狀，可見嗜伊紅小體，間質泡沫樣組織細胞及淋巴細胞浸潤；其中1例累及淋巴結(圖6)。

2.3 免疫表型 腫瘤細胞HMB-45(4/4)、Melan-A(3/4)、Cathepsin K(4/4)(圖7)、α-SMA(圖8)(4/4)和H-Caldesmon(3/4)均陽性；desmin(2/4)和CKpan(1/4)部分陽性，Ki-67增殖指數1%～30%；S-100、SOX10、TFE-3、CK5/6、TTF-1、CD99、CD68、CD117、DOG1、CD34、Syn、CgA、p40和GATA3均陰性。

2.4 分子病理學檢測 例1和例4均未檢測到C-Kit基因外顯子9、11、13、17及PDGFRα基因外顯子12、14及18突變信號。

2.5 病理診斷 4例均為惡性PEComa。

3 討論

3.1 概述 良性PEComa多見于女性生殖道和胃腸道，女性PEComa以子宮體、子宮頸及闊韌帶多見[1]，胃腸道PEComa占20%～25%[2]，以結腸最常見，其次為腸系膜、胃及十二指腸等部位，回腸罕見[3]。惡性PEComa可發生于腎、腹腔、子宮等。PEComa好發于女性，本組男性1例，女性3例，年齡32～65歲，約占同期PEComa的0.6%(4/725)。肝、腎PEComa常可檢測到TP53和TSC的基因突變[4]。本組4例PEComa均未見結節性硬化綜合征(tuberous sclerosis complex, TSC)表現。文獻報道[5]肝、腎外的TFE-3可陽性，但極少有TFE-3基因融合，本組4例TFE-3均陰性。

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圖2 腫物位于腸壁，切面無包膜，灰白、灰褐色 圖3 低倍鏡下腫瘤細胞呈放射狀排列在血管周圍 圖4 高倍鏡下腫瘤細胞呈上皮樣，細胞異型明顯，可見紅核仁 圖5 高倍鏡下腫瘤細胞異型明顯，細胞核呈空泡狀，圓形、卵圓形，可見明顯紅核仁，間質可見淋巴細胞及漿細胞浸潤，并見病理性核分裂象 圖6 瘤細胞累及淋巴結，呈上皮樣，胞質豐富 圖7 腫瘤細胞Cathepsin K胞質陽性，EliVision法 圖8 腫瘤細胞α-SMA胞質陽性，EliVision法

3.2 診斷 PEComa的診斷依賴病理組織學及免疫表型，必要時輔以電鏡及分子病理檢測。腫瘤可見包膜，部分呈浸潤性生長，切面灰白、灰褐色，部分有出血、壞死。鏡下見腫瘤主要由上皮樣腫瘤細胞及不同比例的畸形厚壁血管或薄壁血管，可見少量梭形平滑肌樣細胞組成。細胞排列方式多樣，可有血管外皮瘤樣結構。細胞有異型性，核卵圓形、梭形或多邊形，核呈空泡狀，可見核內包涵體，核仁明顯，細胞核偏位似節細胞樣，胞質豐富、透亮、嗜酸性，可見嗜伊紅物質，部分胞質泡沫樣，局部見多核瘤巨細胞，可見壞死，核分裂象不等。間質可有炎細胞浸潤。瘤細胞表達HMB-45、Melan-A、PNL2、NKI/C3、Cathepsin K、MiTF、TFE-3[6]、α-SMA、H-Caldesmon，Cathepsin K在PEComa中陽性率較高，可作為一個備選抗體。CK、S-100、CD10、CD34一般陰性，Ki-67增殖指數1%～30%。作者之前對血管平滑肌脂肪瘤的研究結果顯示，黑色素標志物HMB-45在診斷中優于Melan-A，特異性與敏感性均較強，也較為廣泛，肌源性標志物中，α-SMA在PEComa中的陽性率高于H-Caldesmon及desmin[6]。惡性PEComa常伴發TSC，與TSC1及TSC2基因突變有關，腫瘤無C-Kit及PDGFRα基因突變。電鏡可見黑色素顆粒及肌絲樣物質。

惡性PEComa目前尚無統一診斷標準，有學者[7]認為核的非典型性、彌漫的多形性和核分裂活性是預測惡性的因素，核異型性、多形性及核分裂象≥2個/10 HPF也是重要的因素。另有學者在研究闊韌帶PEComa時認為惡性的組織學特征包括：細胞非典型性、凝固性壞死、淋巴管浸潤、腫瘤大小和核分裂象>6個/10 HPF[1]。Folpe等[8]報道女性生殖道PEComa的高危因素包括：腫瘤直徑>5 cm、浸潤性生長、高核級及細胞密度、核分裂象>1個/50 HPF、腫瘤性壞死及脈管侵犯。當出現以上高危因素≥2個時提示為惡性。本組病例參照Folpe等提出的參考因素，均符合惡性PEComa的診斷。

3.3 鑒別診斷 (1)肉瘤樣癌、低分化癌或未分化癌：病理學上瘤細胞呈梭形或上皮樣，失黏附性浸潤性生長，無腺管形成，仔細尋找腫瘤中明確的癌區域是關鍵，并輔以免疫組化有助于診斷。(2)胃腸道間質瘤：病理學上腫瘤細胞呈纖細梭形、胖梭形或卵圓形，少數上皮樣，浸潤性生長，少數病例細胞核端可見空泡，免疫組化標記瘤細胞表達CD34、CD117、DOG1，可行C-Kit及PDGFRα基因檢測。發生于胃腸道者需與平滑肌瘤鑒別，發生于子宮者需與平滑肌瘤、子宮內膜間質腫瘤鑒別，結合形態學及免疫表型可資診斷。

3.4 治療及預后 惡性PEComa治療主要以手術切除為主，放、化療對少數患者有效，部分患者對靶向治療藥物有效[9]。惡性PEComa的總體預后較好，本組隨訪12～39個月，均未見患者死亡，2例雖出現肝轉移仍然帶瘤生存，提示腫瘤低度惡性特點，總體預后有待積累更多病例進一步論證。