Lennox-Gastaut綜合征治療研究進展

宮玉哲,王天成

(蘭州大學第二醫院癲癇科，蘭州 730000)

1966年Gastaut等[1]提出了一種表現為“兒童癲癇病伴彌漫性慢棘波”的臨床綜合征，其特征性發作形式是強直發作、不典型失神及失張力發作，后人將其稱為Lennox-Gastaut綜合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)，因癲癇發作和癇性放電對認知功能及智力產生進行性損害，因而被歸類為癲癇性腦病[2]。LGS多見于3～5歲兒童，發病率占兒童癲癇的1%～4%，占所有癲癇的1%～2%，男童發病率高于女童[3-5]。LGS的病因可歸為結構性病因(腦發育畸形、中樞神經系統感染、腦腫瘤、頭部外傷等)和遺傳病因或未知病因。

LGS是一種難治性癲癇綜合征，除對因治療外，最重要的是抗癲癇治療。盡管越來越多的抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AEDs)被用于臨床治療，但目前尚無一種AEDs單藥能控制LGS癲癇發作。除藥物治療外，生酮飲食(ketogenic diet，KD)、外科手術等治療方式也被應用于臨床，每種治療方法的適用人群及優缺點不同。因完全控制癲癇發作并逆轉智力障礙對LGS患者難以實現，故LGS的治療主要是減少最具致殘性和傷害性發作類型的頻率，如強直發作及失張力發作，在最大程度控制癲癇發作的同時，治療不良反應也最小[3,6]。現就LGS的治療研究進展進行綜述，以期為臨床醫師提供參考。

1 藥物治療

1.1丙戊酸鈉(sodium valproate，VPA) VPA常作為治療LGS的首選藥物，因其是一種廣譜AEDs，對多種發作類型均有效，且增加劑量不會加重癲癇發作。目前已明確的VPA的作用機制包括增加抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的合成與傳遞，抑制其降解；減少興奮性神經遞質β-羥基丁酸釋放；抑制N-甲基-D天冬氨酸受體介導的興奮性傳遞；調節5-羥色胺和多巴胺能神經傳遞；阻斷電壓門控鈉離子通道和鈣離子通道等[7]。

VPA治療LGS時能夠有效降低肌陣攣、不典型失神和失張力發作的頻率[8-9]。李小亞等[10]研究認為，與奧卡西平相比，VPA具有更高的有效率，更低的不良反應發生率，可改善患者的認知功能及遠期腦電圖。VPA的起始劑量為7～10 mg/(kg·d)，根據服用劑型不同，每日服用次數不同，糖漿每日3～4次，緩釋片每日2次，控釋片每日1次；成人起始劑量為500 mg/d，每周增加5 mg/(kg·d)，最大劑量為560 mg/d。加量過程中需要檢測血漿藥物濃度，使其保持在50～100 mg/L的水平[3]。VPA的常見不良反應有胃腸道癥狀、體重增加、鎮靜、疲勞和震顫[7]，其還可以導致多囊卵巢綜合征、月經不調、胎兒畸形，因此慎用于育齡期癲癇患者[11]。對于這部分患者，臨床醫師需根據癲癇發作嚴重程度及生育需求，權衡利弊后謹慎選擇VPA。

1.2拉莫三嗪(lamotrigine，LTG) 當使用VPA癲癇發作控制效果不佳時，LTG可作為添加治療的選擇之一，尤其是當患者存在強直陣攣發作或失張力發作時。有學者指出，LTG可用于2～12歲LGS相關癲癇發作[12]。LTG的作用機制是抑制電壓門控鈉離子通道，穩定神經元細胞膜，減少興奮性神經遞質如谷氨酸等的釋放；阻斷鈣電流、鉀電流及煙堿受體通道等[13]。Motte等[14]對169例LGS患者進行雙盲安慰劑對照試驗發現，LTG組(79例)癲癇發作頻率減少50%以上者有26例，而安慰劑組(90例)有14例，說明LTG是治療LGS的有效藥物。國內一項隨機對照試驗顯示，相較于單用LTG，聯合使用VPA的效果更佳，不良反應發生率亦較低，還可促進患兒行為能力的改善[15]。此外，VPA可減慢LTG的代謝，提高LTG血漿藥物濃度，故兩者聯合使用時，LTG的劑量需要減半[16]。LTG常見的不良反應包括皮疹、頭痛、惡心、嘔吐等，罕見且嚴重的不良反應有Stevens-Johnson綜合征[17]，在使用LTG時應從小劑量開始緩慢滴定，密切監測血藥濃度，使其保持在1～10 mg/L的水平[18]，并告知患者及家屬注意有無皮疹出現，若有則須立即停藥就診。

1.3托吡酯 托吡酯是另一種治療LGS的較為常用的藥物，是一種廣譜AEDs。托吡酯的作用機制是阻滯電壓門控鈉離子通道和鈣離子通道，抑制興奮性氨基酸釋放，增強GABA的抑制作用[19]。Sachdeo等[20]對96例LGS患者進行雙盲隨機試驗，其中觀察組給予托吡酯 6 mg/(kg·d)，平均每月癲癇發作頻率較基線發作頻率下降了14.8%，而安慰劑組增加了5.1%，觀察組發作嚴重程度有很大改善。在另一項納入97例LGS患者的研究中，給予患者10 mg/(kg·d)的托吡酯，6個月內15%的患者失張力發作完全控制，55%的患者失張力發作頻率下降≥50%，僅有少數患者出現不良反應，如嗜睡(17%)、腹瀉(14%)、食欲減退(12%)、嘔吐(11%)等[21]。以上研究證實，托吡酯可有效控制LGS的失張力發作，且耐受性良好。托吡酯緩釋片被批準用于治療2歲及以上LGS患者的癲癇發作，相對于普通片劑，托吡酯緩釋片有更穩定的血藥濃度、更好的耐受性和服藥依從性，不良反應也相對較少[22]。

VPA、LTG、托吡酯是治療LGS的一線藥物。相關研究表明，VPA控制全面性癲癇的效果最佳，LTG的療效優于托吡酯；在不良反應和耐受性方面，LTG優于VPA，VPA優于托吡酯[23]。

1.4左乙拉西坦(levetiracetam，LEV) LEV具有適用范圍廣、不良反應較少的特點，其是治療癲癇的一個重要選擇。LEV抗癲癇的作用機制目前尚未完全明確，可能與以下幾個方面有關：阻斷大腦皮質GABA受體下調，增強GABA在中樞神經系統的抑制作用；抑制海馬錐體神經元的電壓門控鈣離子通道；調控神經遞質從突觸囊泡中釋放，抑制神經元異常放電[24]。韓國的一項多中心臨床試驗研究了LEV[初始劑量為10 mg/(kg·d)，逐漸加量至20～80 mg/(kg·d)的維持劑量]治療LGS的療效和安全性，結果顯示，LEV對LGS的多種發作類型均有效，55例患者中有32例癲癇發作頻率下降>50%，15例觀察期間無癲癇發作，報告的不良事件中最常見的是多動癥(12.7%)，此外還有疲勞、嗜睡、局部水腫等[25]。鐘濤和高李華[26]通過比較LEV或托吡酯單藥治療LGS以及兩者聯用的療效，結果顯示，LEV聯合托吡酯治療LGS的有效率為90%(18/20)，顯著高于LEV(12/20)和托吡酯(10/20)單藥治療的有效率，且兩者聯用后患者的腦電圖放電指數下降，認知功能改善，且不良反應與單藥治療相比未明顯增加。

1.5盧非酰胺(rufinamide，RUF) RUF是一種新型AEDs，屬于三唑類衍生物，可用于LGS相關癲癇發作的輔助治療。RUF抗癲癇的作用機制可能與延長電壓門控鈉離子通道失活，抑制電壓門控鈉離子通道Nav1.1激活有關[27-28]。Glauser等[29]對4～30歲的LGS患者進行隨機雙盲、安慰劑對照試驗發現，接受RUF治療的患者失張力發作明顯減少(-42.5%)，安慰劑組發作頻率增加1.4%，兩者比較差異有統計學意義，RUF不典型失神發作頻率亦明顯降低(-50.6%)。RUF可用于1～4歲LGS患兒的輔助治療，最大劑量可至1 000 mg/d，較常見的不良反應有嗜睡、疲勞以及皮疹等[30]。也有研究報道部分患者應用RUF后出現頭暈、頭痛、惡心和嘔吐等不良反應[31]。因RUF在控制失張力發作方面效果顯著，故有學者認為RUF較其他藥物更適合作為治療LGS的二線藥物[32]。

RUF的服用劑量依據年齡、體重以及聯用藥物的不同而異。對于年齡>4歲且體重<30 kg的兒童，建議初始劑量為200 mg/d，每2日增加200 mg，最大劑量為1 000 mg/d，若同時服用VPA，則最大劑量為600 mg/d；對于體重>30 kg的兒童及成人，應從400 mg/d起始，根據體重，逐漸加量至1 800～3 200 mg/d[33]。

1.7大麻二酚(cannabidiol，CBD) CBD是一種無致幻性的大麻提取物，分別于2017年和2018年被美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局批準作為2歲及以上LGS患者的輔助治療藥物。CBD的抗癲癇機制包含：①拮抗G蛋白偶聯受體55，從而抑制致癇灶內神經元鈣離子的釋放及神經元興奮性；②作為香草酸瞬時受體亞型1的激動劑，降低香草酸瞬時受體亞型1通道的敏感性，減少鈣離子內流，從而減少神經元的異常活動；③CBD能夠阻斷核苷轉運蛋白1的作用，減少腺苷攝取，抑制神經元興奮性，發揮抗驚厥作用；④其他機制包括阻斷電壓門控鈉離子通道、鉀離子通道和鈣離子通道等[39]。Devinsky等[40]對214例難治性癲癇患者(其中30例為LGS)進行多中心開放性試驗，在原有AEDs的基礎上添加CBD，初始劑量為2～5 mg/(kg·d)，逐漸加量至最大劑量25 mg/(kg·d)或出現耐藥，37%的LGS患者發作頻率下降50%以上；治療期間的不良反應包括嗜睡、食欲下降、腹瀉等，但這些不良反應均為輕中度、短暫性，經對癥治療后可迅速恢復。在另一項隨機對照試驗中，服用CBD的LGS患者每月癲癇發作頻率降低了41.2%，而安慰劑組降低了13.7%，44%的患者發作頻率較基線水平下降≥50%[41]。CBD是治療LGS有效且耐受性良好的藥物。

1.8類固醇皮質激素 目前關于類固醇皮質激素治療LGS的臨床研究較少，其長期療效和耐受性尚需進一步研究。類固醇皮質激素可能是通過改變神經元細胞內外電解質比率，糾正細胞內低葡萄糖水平，調節細胞內腺苷和神經甾體的生成，從而發揮抗癲癇作用[42]。Pera等[43]在原治療的基礎上給予11例難治性癲癇性腦病患者(其中5例為LGS)甲潑尼龍治療，靜脈注射15～30 mg/(kg·d)，連續3 d，每月1次，持續4個月，除3例存在結構性病因的患者外，其余8例發作頻率均減少50%以上，且在治療后仍保持較低的發作次數，對治療有反應的LGS患者，腦電圖棘慢復合波平均減少34%，治療期間僅有1例出現輕微的短暫性高血糖，1例體重稍增加。

2 非藥物治療

2.1KD KD是一種脂肪含量高、碳水化合物含量較低的飲食，是近年來治療藥物難治性癲癇的方法之一。一項針對47例LGS患者的前瞻性研究表明，接受KD治療3個月后，有22例患者出現腦電圖背景改善(背景頻率增加)，21例發作間期癇樣放電減少，與基線水平相比，52%的患者在接受KD治療6個月后，癲癇發作頻率降低≥50%；研究還發現，治療3個月后腦電圖特征改善者，后期癲癇發作控制效果亦較好，即腦電圖背景改善與間期放電減少可作為KD治療效果的預測指標[44]。還有學者指出，KD不僅可以降低LGS的發作頻率，亦可提高患者的認知水平，改善語言和運動功能，KD可有嘔吐、腹瀉、便秘、無癥狀性低血糖等不良反應，但一般癥狀較輕微[45]。國際KD研究組建議，接受KD治療前需排除代謝紊亂，并評估是否合并其他嚴重疾病；治療期間每間隔6個月隨訪1次，若治療無效則考慮在3個月后停止KD，若有效則在開始治療2年后停止[46]。

2.2切除手術 對于明確存在結構性病因的LGS患者，若藥物治療反應不佳，可考慮手術切除致癇灶。術前須行頭顱磁共振成像、正電子發射計算機斷層顯像、視頻腦電圖監測等相關檢查以明確病變部位，以及是否為局灶性癲癇。若為全面性癲癇，只要一側大腦半球放電占主導地位，且同側有相應的影像學表現，手術亦可獲得較好效果[47]。Kang等[48]對90例接受切除手術的LGS患者進行回顧性研究發現，50%的患者術后無癲癇發作，16.7%有罕見癲癇發作，對已切除的腦組織進行病理分析后發現，皮質發育畸形是最常見的病因，占全部病理類型的40%。長期隨訪發現，接受切除手術后患者腦電圖癇性放電頻率降低，社會適應能力和生活質量有不同程度的提高[48]。有研究者發現，切除手術治療LGS的效果與患者的年齡密切相關，5歲以下患兒預后最佳，年齡越大療效越差，對于存在手術指征的LGS患者，盡早手術療效良好，也更有利于患者智力水平及生活質量的提高[49]。

2.3胼胝體切開術(corpus callosotomy，CC) CC即切斷連接左右兩側大腦半球白質纖維束的手術方式，以阻斷兩側大腦半球間異常電活動的傳播，從而控制全身性癲癇發作。較早的研究證實，CC對控制LGS患者的失張力發作、強直陣攣發作及不典型失神有效，其中對失張力發作的療效較好，發作頻率可降低92%，但存在發生失聯合綜合征、腦水腫、近中半球梗死等并發癥的可能性[50]。胼胝體前段切開術較CC較少發生以上并發癥，且療效較多種AEDs聯合治療的療效更佳，還能夠改善患者的生活質量，提高認知水平[51]。有學者采用立體定向激光消融胼胝體術消融胼胝體前2/3部分，該手術方式明顯降低了癲癇發作的頻率和嚴重程度，該術式不僅無需開顱，還能夠減少不良反應、縮短住院時間[52]。CC是一種姑息性手術，對于失張力等發作頻繁且其他治療方式無效的患兒，可考慮早期行CC治療，以保護尚在發育中的大腦，提高患兒的認知水平。

2.4迷走神經刺激術(vagus nerve stimulation，VNS)

當藥物難治性癲癇患者不適合以上兩種手術治療措施時可考慮VNS。研究發現，接受VNS治療的113例LGS患者中，癲癇發作頻率降低50%以上者占55%，患者情緒普遍較術前改善；VNS常見的并發癥有手術部位感染、聲帶麻痹、咳嗽等[53]。VNS對除強直性發作以外的發作類型療效較佳，發作頻率可降低80.8%，對強直陣攣性發作的療效最差[53]。Katagiri等[54]評估了CC聯合VNS治療LGS的有效性，結果發現，VNS可控制CC后殘留的癲癇發作，且與發作類型無關，即使對CC治療無應答者，亦對VNS有反應。當患者以肌陣攣發作為主時，考慮到療效和不良反應，首選的手術方式是VNS[3]。

2.5經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS) tDCS治療癲癇是近年來的研究熱點之一。tDCS可能是通過改變神經元細胞的膜電位調節皮質興奮性的，盡管tDCS需要的電流很小，但對于降低負極正下方的神經元超極化閾值仍較大[55]。Auvichayapat等[56]對22例LGS患者進行隨機對照試驗發現，tDCS治療組(每日給予2 mA、30 mtDCS刺激，持續5 d)患者自治療第1日起，癲癇發作頻率和癇性放電即顯著低于對照組，且在治療1次后，癲癇放電減少可持續3周，證明tDCS治療LGS有效。目前關于tDCS治療LGS的證據較少，尚需更多大樣本、多中心隨機對照試驗進一步探究。

3 小 結

LGS的治療對于全世界癲癇學家而言都是一個巨大的挑戰。由于很難實現完全控制癲癇發作，所以應將治療的重點放在減少最具致殘性的癲癇發作類型上，防止患者因癲癇發作時跌倒而受到二次傷害。大部分患者可能需要綜合治療，在制定治療方案時需要綜合考慮療效、不良反應、患者對治療的依從性以及經濟水平，在抗癲癇治療的同時應結合康復治療，以改善患者的認知水平、語言和運動功能，盡可能多的保留其社會功能，提高患者及家屬的生活質量。目前仍需更多大樣本、多中心的臨床研究以探索和發現治療LGS更好的方法。