腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥的臨床研究進(jìn)展

楊靜 李小鳳

[摘要]腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥是腦淀粉樣血管病的一種不常見的亞型，臨床常表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、精神行為異常、局灶性神經(jīng)功能缺損、癲癇等癥狀。該病在臨床上常根據(jù)臨床表現(xiàn)、腦脊液、基因及影像學(xué)檢查診斷，確診需活檢。腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥包括血管周圍炎癥和Aβ相關(guān)血管炎兩種病理類型，激素及免疫抑制劑治療后常可改善。本文查閱最新文獻(xiàn)資料，針對(duì)其病因及發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)分析，為該病的臨床診療提供參考。

[關(guān)鍵詞]腦淀粉樣血管病;腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥;β淀粉樣蛋白;血管周圍炎癥;Aβ相關(guān)性血管炎

[Abstract] Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation is an uncommon subtype of cerebral amyloid angiopathy， manifested as cognitive impairment， mental and behavioral abnormalities， focal neurological deficits， and epilepsy. Clinical diagnosis is often based on clinical manifestations， cerebrospinal fluid， gene and imaging examinations. Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation mainly includes two pathological types： inflammatory cerebral amyloid angiopathy and Aβ-related angiitis， which can often be improved after treatment with hormones and immunosuppressants. This article consults the latest literature data， summarizes and analyzes its etiology， pathogenesis， clinical manifestations， auxiliary examinations， diagnosis and differential diagnosis， treatment and prognosis， so as to provide references for clinical diagnosis and treatment of the disease.

[Key words] Cerebral amyloid angiopathy; Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation; β-amyloid protein; Inflammatory cerebral amyloid angiopathy; Aβ-related angiitis

腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是一種常見的腦小血管疾病，由β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積于腦膜和皮質(zhì)中小動(dòng)脈及毛細(xì)血管引起，典型臨床表現(xiàn)是老年患者自發(fā)性的腦出血。有時(shí)CAA可表現(xiàn)出急性或亞急性認(rèn)知功能減退、局灶性神經(jīng)功能缺損、癲癇等癥狀。這些臨床表現(xiàn)常見于CAA相關(guān)炎癥（CAA-related inflammation，CAA-I），是CAA的一種不常見的亞型[1]，主要包括兩種病理類型：血管周圍炎癥（inflammatory CAA，ICAA）和Aβ相關(guān)性血管炎（Aβ-related angiitis，ABRA）[2-4]。隨著Eng等[5]首次提出CAA-I后，人們對(duì)這種免疫介導(dǎo)疾病的認(rèn)識(shí)不斷深入，越來越多的病例被發(fā)現(xiàn)報(bào)道。目前人們對(duì)CAA-I的認(rèn)識(shí)仍不夠到位，診斷過程具有一定的挑戰(zhàn)性，因此常造成漏診和誤診。但CAA-I是一種潛在的可治愈疾病，故需充分認(rèn)識(shí)，以免誤診及漏診。本文將總結(jié)最新文獻(xiàn)資料，針對(duì)其病因及發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)，為該病的臨床診療提供參考。

1病因及發(fā)病機(jī)制

ApoE基因位于19號(hào)染色體上，參與脂質(zhì)代謝和運(yùn)輸，是CAA的危險(xiǎn)因素，可促使Aβ沉積于顱內(nèi)血管壁，使血管壁變薄，增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[6]。CAA-I被認(rèn)為是由針對(duì)血管壁中的Aβ沉積物的炎癥和免疫反應(yīng)引起的。一項(xiàng)在2003年進(jìn)行的臨床試驗(yàn)支持了該假設(shè)[7]，這項(xiàng)試驗(yàn)中患者接受Aβ42抗體作為阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的潛在療法，298例患者中有18例（6%）出現(xiàn)亞急性腦膜腦炎，表現(xiàn)為急性或亞急性神經(jīng)功能下降，與CAA-I的臨床特征相似。其中2例患者進(jìn)行了尸檢，結(jié)果顯示為ABRA[7-8]。其特殊影像學(xué)表現(xiàn)被稱為淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常，主要有兩個(gè)特點(diǎn)：①M(fèi)RI提示為血管源性水腫;②磁敏感加權(quán)成像（SWI）序列見顱內(nèi)多發(fā)微出血灶[9]。Aβ抗體在致病過程中起到重要作用，表明該病為對(duì)Aβ沉積物的炎癥和免疫反應(yīng)，同時(shí)提示抗體檢測(cè)可能成為非侵入性監(jiān)測(cè)CAA-I的潛在手段。

CAA-I主要包括兩種病理類型[2]：ICAA和ABRA。ICAA是腦血管周圍炎性細(xì)胞浸潤，包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、多核巨細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，沒有明顯的血管破壞;ABRA是真性血管炎癥，具有透壁性，通常為肉芽腫性炎癥伴有血管壁損傷。

2臨床表現(xiàn)

CAA-I患者發(fā)病年齡約為67歲，多呈急性或亞急性起病，男性及女性之間無明顯差異。認(rèn)知功能減退是最常見的臨床表現(xiàn)，精神行為改變、頭痛、癲癇、局灶神經(jīng)功能缺損均為較常見的臨床表現(xiàn)，其中局灶性神經(jīng)功能缺損可表現(xiàn)為偏癱、失語、視野缺損等[10-12]。對(duì)于ABRA和ICAA兩種病理類型而言，患者的起病年齡、性別沒有明顯區(qū)別，常見癥狀如頭痛、行為改變、認(rèn)知減退也沒有明顯區(qū)別，但是癲癇似乎更常見于ICAA患者[ICAA（64.1%）vs. ABRA（35.0%）][4]。

3輔助檢查

3.1腦脊液檢查

Chu等[4]對(duì)確診CAA-I患者的腦脊液進(jìn)行分析，顯示75.6%患者出現(xiàn)蛋白增高，31.7%出現(xiàn)白細(xì)胞增高，17%出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增高。在CAA-I急性期患者腦脊液中Aβ40和Aβ42水平顯著降低，Aβ抗體增加，某些患者出現(xiàn)tau值增高，但其增高水平較AD患者低。在CAA-I緩解期，所有生物標(biāo)志物均較急性期有所恢復(fù)。其中，Aβ降低和Aβ抗體具有一定的特異性[13]。

3.2影像學(xué)檢查

部分患者頭部CT可見廣泛皮層下低密度軟化灶及局部高密度出血灶[14]。腦MRI檢查可作為重要的診斷依據(jù)，表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變、出血、軟腦膜強(qiáng)化等。其中T2及Flair常提示皮質(zhì)下或深部腦組織單發(fā)或多發(fā)白質(zhì)高信號(hào)病灶，呈非對(duì)稱性分布，為血管源性腦水腫;SWI可見皮質(zhì)及皮質(zhì)下多發(fā)微出血灶[15];MRI增強(qiáng)有時(shí)可見軟腦膜強(qiáng)化[2]。Ronsin等[16]對(duì)4例CAA-I患者進(jìn)行MRS檢查，結(jié)果顯示代謝率正常且沒有病理峰值;對(duì)3例患者進(jìn)行PWI檢查，發(fā)現(xiàn)腦血流明顯減慢，未發(fā)現(xiàn)新血管生成。Corovic等[17]發(fā)現(xiàn)，CAA-I病變常位于多個(gè)大腦區(qū)域，其中顳葉占37.67%（55/146），頂葉占36.99%（54/146），額葉占34.25%（50/146），枕葉占32.88%（48/146）;約39.73%（58/146）患者存在雙側(cè)病灶。Florbetapir-PET也可作為輔助檢查手段，其顯像結(jié)果和監(jiān)測(cè)到的Aβ水平有密切相關(guān)性[18]。

3.3基因檢測(cè)

ApoE4是CAA的危險(xiǎn)因素，可促使Aβ沉積于顱內(nèi)血管壁，增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[6]。71%～77%的CAA-I患者攜帶ApoE4/E4基因，而CAA患者攜帶率僅為4%～5%[19]。少部分CAA-I患者可攜帶ApoE2、ApoE3基因[4]。提示ApoE4/E4可能是CAA-I的危險(xiǎn)因素。

3.4腦電圖

腦電圖檢查結(jié)果可表現(xiàn)正常，也可表現(xiàn)為腦電活動(dòng)減慢，對(duì)于有癲癇表現(xiàn)的患者，腦電圖檢查部分可見癇樣放電[11]。

3.5其他

對(duì)于有視物模糊等眼科癥狀的患者，可進(jìn)行視網(wǎng)膜眼底成像檢查，Dumitrascu等[20]報(bào)道了全身免疫抑制治療后患者眼底情況得到改善，與臨床和神經(jīng)放射學(xué)改善相平行。這一發(fā)現(xiàn)提示視網(wǎng)膜眼底成像在CAA-I診斷中的潛在用途。但以上非侵入性檢測(cè)結(jié)果僅能作為重要參考標(biāo)準(zhǔn)，只有腦組織病理學(xué)檢查才能確診[10-11]。

4診斷及鑒別診斷

Chung等[11]在2011年提出CAA-I的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2016年Auriel等[10]在Chung等[11]研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善了CAA-I的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體如下。①年齡≥40歲。②存在≥1項(xiàng)以下臨床表現(xiàn)：頭痛、意識(shí)水平下降、行為改變、局灶性神經(jīng)體征、癲癇，這些臨床表現(xiàn)并非直接由急性顱內(nèi)出血引起。③MRI提示單發(fā)或多發(fā)白質(zhì)高信號(hào)病灶（皮質(zhì)、皮質(zhì)下或深部），非對(duì)稱性并延伸至皮質(zhì)下白質(zhì);非對(duì)稱病灶并非既往顱內(nèi)出血所致。④存在≥1項(xiàng)以下皮質(zhì)、皮質(zhì)下出血性病灶：腦大出血、腦微出血、皮層表面鐵沉積。⑤排除腫瘤、感染及其他病因。該診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性及特異性為82%和97%，但當(dāng)MRI提示白質(zhì)高信號(hào)病灶延伸至皮質(zhì)下白質(zhì)，非對(duì)稱病灶并非既往顱內(nèi)出血所致時(shí)，此時(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性及特異性為82%和68%。在CAA-I的診斷過程中，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查起到了至關(guān)重要的作用，但組織病理學(xué)檢查仍為確診的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管活檢能明確診斷，但它是有創(chuàng)操作，目前建議符合臨床及影像特點(diǎn)的患者先進(jìn)行3周的免疫調(diào)節(jié)治療，如無改善則進(jìn)行活檢[10]。

在診斷CAA-I時(shí)需進(jìn)行鑒別診斷。主要鑒別診斷包括：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，如進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、神經(jīng)結(jié)節(jié)病等;②中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，如原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和低級(jí)別膠質(zhì)瘤;③還必須考慮可逆性后部腦病綜合征和高血壓性腦出血[11，16]。

5治療及預(yù)后

在臨床或活檢證實(shí)的CAA-I病例中，70%～80%的患者對(duì)治療有部分反應(yīng)，主要治療藥物為皮質(zhì)類固醇，添加或不添加免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤[21]。早期診斷及治療可明顯改善預(yù)后。Martucci等[15]通過對(duì)60例CAA-I患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)有2例患者在首次發(fā)作后的2年及7年復(fù)發(fā)，可見該病的復(fù)發(fā)率較低。復(fù)發(fā)時(shí)的常見表現(xiàn)包括認(rèn)知功能減退和腦病樣癥狀，但病變位置常發(fā)生于其他腦葉，具有遷移性[22]。因此在疑似復(fù)發(fā)的情況下，應(yīng)及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行臨床和影像學(xué)隨訪，以便及早診斷治療。對(duì)于減藥或停藥后病情惡化或復(fù)發(fā)的患者，需要恢復(fù)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或加用免疫抑制劑治療。據(jù)Cenina等[23]的個(gè)案報(bào)道，對(duì)于使用糖皮質(zhì)激素后癥狀無明顯改善的患者，靜脈注射免疫球蛋白后癥狀改善，提示免疫球蛋白可能是CAA-I的一種治療方式。對(duì)于持續(xù)治療而無明顯改善的患者，則要考慮誤診可能，需進(jìn)行病理學(xué)檢查。同時(shí)血壓控制不足與腦出血有關(guān)，表明在這些患者中更嚴(yán)格的血壓控制是有價(jià)值的[24]。有些未經(jīng)治療的患者能夠恢復(fù)正常的功能，提示該病有自限性[14，25]。

6小結(jié)

CAA-I是CAA的一種不常見的亞型，臨床常表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、精神行為異常、局灶性的神經(jīng)功能缺損、癲癇等癥狀。主要包括ICAA和ABRA兩種病理類型。可通過腦脊液、影像學(xué)、基因等相關(guān)輔助檢查協(xié)助診斷，但是組織病理學(xué)檢查仍為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。在臨床上，主要使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療。雖然目前CAA-I的病例報(bào)道逐漸增多，但其仍為少見疾病，且該病是潛在的可治療疾病，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，以免延誤診斷。

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