重度抑郁癥的代謝組學生物標志物研究進展

祁永華 孫暉 王喜軍

[摘要] 重度抑郁癥（MDD）是世界范圍內主要的精神疾病，對社會造成了巨大的經濟和情感壓力。生物標志物的發現不僅有助于改進抑郁癥的診斷和加速新藥研發，而且可以用來預測抑郁癥發生的可能性，推進MDD個性化治療的進程。近年來，代謝組學技術的快速發展以及它在疾病診斷方面的廣泛應用，為進一步篩選MDD相關生物標志物提供了可能。本文將基于血液、尿液、腦脊液代謝組學總結和討論MDD代謝組學生物標志物的研究進展，目的是使研究人員能夠在已有研究基礎上作出新的發現，并期望MDD生物標志物早日在臨床中發揮重要作用，以改善MDD患者的生活質量。

[關鍵詞] 生物標志物;重度抑郁癥;代謝組學;研究進展

[中圖分類號] R749.4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（c）-0049-04

Research progress on metabonomics biomarkers of major depressive disorder

QI Yonghua ? SUN Hui ? WANG Xijun

Research Center of Traditional Chinese Medicine Prescription Metabolomics， National Administration of Traditional Chinese Medicine， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin ? 150040， China

[Abstract] Major depressive disorder （MDD） is a major mental disorder worldwide， it causes enormous economic and emotional stress on society. The discovery of biomarkers can not only improve the diagnosis of depression and accelerate the development of new drugs， but also be used to predict the likelihood of depression and advance the process of personalized treatment of MDD. In recent years， the rapid development of metabolomics and its extensive application in disease diagnosis have provided the possibility for further screening of MDD related biomarkers. This paper will summarize and discuss the research progress of metabonomics biomarkers in the MDD based on the metabolomics of blood， urine and cerebrospinal fluid， with the purpose of enabling researchers to make new discoveries on the basis of existing studies， and expect the biomarker of MDD to play an important role in clinical practice as soon as possible to improve the quality of life of MDD patients.

[Key words] Biomarker; Major depressive disorder; Metabolomics; Research progress

重度抑郁癥（MDD）是一種嚴重的精神疾病，其終生患病率為2%～20%，不僅高于其他非傳染性疾病[1-2]，而且也是世界上致殘的主要原因[3]，每年約有80萬人死于自殺[4]。盡管我們對MDD病因的認識已經有了重大進展，但其生物學機制仍不清楚，從而導致有效的抗抑郁進程發展緩慢[5]。目前，MDD面臨的困難之一是缺乏對診斷和治療的共識，臨床上對MDD的診斷主要依賴于醫生與患者面談后的主觀判斷。然而，由于臨床癥狀和個體差異很大，因此以患者臨床癥狀為主的診斷方法并不理想，而穩定可靠的生物標志物可能有助于確定所選治療的有效性，使臨床醫生能夠對是否繼續或改變治療計劃作出早期決定[6]。例如，如果確定某一特定的抑郁癥是由炎癥活性增加引起的，那么可以選擇一種抗炎藥作為第一種治療方法，以期獲得所需的反應，并繞過其他藥物不必要和無效的試驗[7]。

代謝組學是通過識別特定生化系統的代謝物，來全面了解生物系統和疾病的一種手段，可用于藥物和藥物治療的研究。就其本身而言，代謝組學技術能夠揭示生化途徑參與的生物機制以及潛在的生物標志物，目前已廣泛應用于各類疾病的生物標志物的發現研究中。本文綜述了近年來MDD的代謝組學生物標志物研究進展，目的是使研究人員能夠在已有研究基礎上做出新的發現，并期望能夠早日實現MDD的個性化醫療。

1 抑郁癥的治療現狀

盡管現在已有許多治療抑郁癥的方法，但是還沒有一種治療是普遍有效的。藥物治療仍然是MDD最常被推薦的一種治療方法[8]。目前常見的抗抑郁藥物有選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、三環類抗抑郁藥（TCAs）、單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）及其他藥物（安非他酮和米氮平），它們都是針對單胺類神經傳遞機制[9]。盡管分子靶點多種多樣，但仍有2/3的MDD患者在初次治療后不能得到緩解[10]。除了廣泛使用藥物治療外，心理、運動和針灸等療法也得到了廣泛應用。雖然它們的主要作用機制在很大程度上仍不明確，但其有效性都已在臨床中得到了證明[11]。然而，即使使用了藥物或其他治療策略，依然有抑郁癥患者的癥狀不能得到緩解。而穩定、可靠的生物標志物的發現將有助于為每個患者制訂個性化的治療策略，從而幫助快速有效的治療。

2 生物標志物

診斷概率由經驗證的生物標志物定義，這些生物標志物是“正常生物過程、致病過程或特定治療干預反應的客觀生理指標”[12]。因為缺乏完全符合后兩個標準的生物學特征，抑郁癥的診斷是基于癥狀的。生物標志物通常可分為3類，即特征型、狀態型和內表型。特征型生物標志物是永久性的，有助于預測個體是否會發展成一種疾病。狀態型生物標志物是暫時性的，反映個體的臨床狀態，在疾病發作前和發作期間出現，但在病情緩解時正常化。內表型生物標志物是一種特征生物標志物的亞型，是基因與特定抑郁表型之間的基本聯系[13]。客觀的抑郁癥生物標志物的益處在于：①可用于預測疾病的發生或存在的概率;②可用于根據嚴重程度和癥狀對疾病進行分層;③可作為疾病預后的指標;④可用于預測治療干預后的反應和跟蹤進展[12]。

3 抑郁癥的代謝組學生物標志物

代謝組學涉及到小分子代謝物的分析，并具有描述與疾病相關特定代謝表型的潛力。目前，代謝組學在開發多種疾病的生物標志物方面具有獨特的優勢。血清、血漿、腦脊液和尿液是用于MDD代謝組學研究的常用樣本。

3.1 血液樣品

近年來，MDD血液代謝組學研究通常圍繞抑郁癥患者與非抑郁癥患者的區分和預測患者對藥物治療的反應。一項薈萃分析比較了抑郁癥患者與非抑郁癥患者血清、血漿中總n-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFAs）的水平，結果顯示抑郁癥患者群體中n-3 PUFA的含量顯著降低[14]。Pan等[15]使用氣相色譜-質譜（GC-MS）結合液相二級質譜（LC-MS/MS）的靶向代謝組學方法，對MDD患者早期血漿神經遞質代謝物的變化進行了表征，并確定了一個潛在的血漿診斷代謝物小組。這個代謝物生物標志物小組能夠準確地將抑郁癥患者與健康對照組和雙相障礙患者區分開來。Kawamura等[16]利用毛細管電泳-質譜（CE-MS）比較了34例MDD患者和31名健康對照組人群的血漿代謝物，發現了23種差異代謝產物，其中血漿磷酸乙醇胺（PEA）與MDD嚴重程度、抑郁情緒、興趣喪失和運動遲緩呈負相關。Zhou等[17]首次利用血漿樣本的代謝物研究兒童和青少年MDD患者潛在的生物標志物，發現代謝變化與脂肪酸代謝和嘌呤代謝有關，并進一步確定肌苷為這一人群中潛在獨立診斷MDD的生物標志物，并表明肌苷水平與抑郁癥狀的嚴重程度呈負相關。抑郁癥的早期干預對預防包括自殺在內的負面影響至關重要。最近關于首發藥物MDD患者的血液生物標志物研究表明，色氨酸-酪氨酸代謝產物，血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和膽固醇酯（CEs）都是首發藥物性MDD患者的重要血液生物標志物，提示該研究可為臨床抑郁癥的早期干預提供新的思路，但由于此項研究樣本量較小，存在一定的局限性，進一步的臨床研究很有必要[18]。

MDD和雙相情感障礙（BD）都是最常見的情緒障礙，它們雖然在病原學上相關，但臨床上是不同的精神疾病。因此，常因共有的臨床特征而導致誤診率高。Liu等[19]通過質譜分析外周血，以評價MDD和BD患者的犬尿酸途徑（KP）代謝產物，結果犬尿酸（KYNA）診斷MDD的準確率為82.5%，提示KYNA可能成為診斷抑郁癥患者的一種潛在生物標志物。而且，Zheng等[20]采用基于GC-MS的代謝組學方法，對50例首發藥物MDD患者和50名健康對照組的外周血單核細胞（PBMC）代謝譜進行比較，結果共鑒定出17種PBMC代謝物，這些代謝產物主要參與能量和神經遞質代謝，能有效區分MDD患者與健康對照組，進一步表明早期PBMC能量和神經遞質代謝紊亂可能與MDD的發生有關。由此可見，基于血液代謝組學發現MDD生物標志物已取得一定進展，為了提高研究結果的準確性和可靠性，今后可能還需開展進一步的驗證實驗。

3.2 尿液樣品

Zheng等[21]采用核磁共振光譜對82例首發藥物性抑郁癥患者和82名健康對照組人群的尿液樣本進行了分析，以確定MDD的尿液代謝生物標志物。而且，該研究還利用44名未被選擇的抑郁癥患者和52名健康對照組人群來獨立驗證這些生物標志物的診斷普遍性，準確率為79.2%，結果確定了丙二酸鹽、甲酸鹽、N-甲基煙酰胺、間羥基苯乙酸和丙氨酸5個尿液代謝物生物標志物，提示這些物質將來很可能會作為抑郁癥診斷標志物之一。

除了區分抑郁癥患者與非抑郁癥患者之外，值得注意的是，一些研究也非常關注不同類型抑郁癥的識別。Chen等[22]運用基于質子核磁共振譜1H-NMR和GC-MS方法分別鑒別出14個和22個中、重度MDD患者的尿液差異代謝物，其中N-甲基煙酰胺、丙酮、膽堿、檸檬酸鹽、香蘭素酸和壬二酸為中度MDD患者的特異性代謝物，硫酸吲哚酯、牛磺酸、檸檬酸鹽、3-羥基苯乙酸、棕櫚酸、乳酸為重度MDD患者的特異性代謝物，它們分別與其空白對照組具有顯著性差異。已有研究表明，女性比男性更容易患上MDD[23]，然而目前性別差異的分子生物標志物數量有限。Chen等[24]研究分析了27例女性和36例男性MDD患者的相關差異表達代謝物，其中間羥基苯乙酸、丙二酸、乙醇酸、次黃嘌呤、異丁酸、壬二酸為女性特異性代謝物;酪氨酸、N-乙酰-d-葡萄糖胺、N-甲基煙酰胺、硫酸吲哚酯、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽為男性特異性代謝物，表明男性和女性MDD患者具有明顯的代謝特征。另外，因為年齡對人的生理和心理狀態有顯著影響，不同年齡段的MDD患者可能具有不同的尿液代謝表型，因此，在研究MDD時考慮年齡是非常重要的。Chen等[25]采用雙平臺代謝組學方法分析了中年、青年MDD患者的尿液樣本，共鑒定出18個和15個分別區分中年和青年MDD患者的差異代謝物，并發現在中年和青年MDD患者中有10種代謝物具有顯著差異。此外，三羧酸循環在青年和中年MDD患者中均受到顯著影響，而乙醛酸代謝、二羧酸代謝和苯丙氨酸代謝對青年和中年MDD患者分別產生了影響。

3.3 腦脊液樣品

腦脊液是大腦疾病體內研究最相關的生物樣品，因為它反映了大腦的代謝和生物化學狀態。因此，對MDD患者腦脊液的代謝組學分析有可能揭示與精神疾病發病機制相關的蛋白水平的差異，并可能成為新的治療目標。Yoon等[26]以年齡、性別和種族相匹配的75例MDD患者和87名健康對照人群作為研究對象，采用高效液相色譜法測定了腦脊液中同型香草酸（HVA）、5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）和3-甲氧基-4-羥基苯基乙二醇（MHPG）的含量，分析代謝物水平與年齡、性別、診斷、精神藥物使用和抑郁嚴重程度的關系，初步認為腦脊液5-HIAA和HVA水平可能是MDD患者的狀態依賴生物標志物。

4 小結與展望

近年來，全球范圍內MDD發病率、自殺率不斷升高，涉及人群廣泛，對社會造成了嚴重危害，診斷的及時、準確與否對患者具有重要意義，然而MDD發病機制復雜，僅僅依靠現有的診斷標準和生物化學指標已不能滿足診斷和治療的需求。運用代謝組學技術可以通過人體的代謝情況以及代謝通路來診斷抑郁癥，判斷抑郁癥的治療情況。代謝組學生物標志物由于具有近乎無創的檢測方法和為臨床個體化給藥治療提供科學依據的優點，在未來將極大促進MDD的診斷和治療。

但是，就目前的研究情況來看還存在一些不足之處：①MDD是一種臨床和生物學上的異質性疾病，不同亞組的臨床表現和病程不同，發現的標志物敏感性和特異性低等問題降低了生物標志物在該病中的應用價值;②部分研究可能受到抽樣偏差、樣本量和樣本類型的限制，因此其研究結果可能不能成為最終的結果，還需要進一步補充或重復實驗以完善研究結果;③人體受飲食、環境等其他因素影響，其代謝譜也存在一定的波動性，MDD的代謝生物標志物真正運用于臨床，有待進一步深入研究;④缺乏進一步驗證MDD中已識別的代謝途徑的動物研究，如果能夠完善更具行為學意義的動物模型，就可以利用這些模型來識別新的藥物靶點。

代謝組學技術應用于抑郁癥的研究已有十多年的歷史。由于代謝組學在抑郁癥中起步較晚，而且代謝組學所研究的儀器設備各有不同、實驗對象不同，因此代謝組學在抑郁癥的研究中所得到的結論也各不相同。今后的研究如果能夠多應用多組學聯用的方法對抑郁癥進行研究，這對于闡明抑郁癥的病理機制，尋找更為明確的疾病作用靶點具有重要意義。

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（收稿日期：2020-01-10 ?本文編輯：顧家毓）