光動力聯合自制中藥方劑浸泡治療跖疣的效果及對患者血清TGF-β、IFN-γ、CD28及CD40水平的影響

孫焱

[摘要] 目的 觀察光動力聯合自制中藥方劑浸泡治療跖疣的效果及對患者血清轉化生長因子-β（TGF-β）、γ-干擾素（IFN-γ）、白細胞表面分化抗原28（CD28）及白細胞表面分化抗原40（CD40）水平的影響。 方法 選取2018年3月～2019年3月河北省廊坊市人民醫院收治的跖疣患者85例，采用抽簽方式將其分為對照組（42例）和研究組（43例）。對照組采用光動力治療，研究組在對照組的基礎上采用自制中藥方劑浸泡治療。比較兩組治療前后皮損總面積，評估臨床療效，比較兩組治療前后血清TGF-β、IFN-γ水平及CD28、CD40占比，比較兩組副作用、復發情況。 結果 兩組治療后皮損總面積均小于治療前，且研究組小于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。研究組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組治療后血清TGF-β水平低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;兩組治療后血清IFN-γ水平高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組治療后血清CD28占比低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;兩組治療后血清CD40占比高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組副作用發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。隨訪3個月，研究組復發率低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 光動力聯合自制中藥方劑浸泡治療跖疣，可縮小皮損面積，減輕炎性反應，改善免疫功能，復發率低，療效明顯優于單純光動力治療。

[關鍵詞] 光動力;自制中藥方劑浸泡;跖疣;轉化生長因子-β;γ-干擾素;白細胞表面分化抗原28;白細胞表面分化抗原40

[中圖分類號] R752.5 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（c）-0192-05

Effect of photodynamic therapy combined with self-made traditional Chinese medicine in the treatment of verruca plantaris and its influence on the levels of serum TGF-β， IFN-γ， CD28 and CD40 in patients

SUN Yan

Department of Dermatology and Venereology， the People′s Hospital of Langfang City， Hebei Province， Langfang ? 068000， China

[Abstract] Objective To observe effect of photodynamic therapy combined with self-made traditional Chinese medicine in the treatment of verruca plantaris and its influence on the levels of serum TGF-β， IFN-γ， CD28 and CD40 in patients. Methods Eighty-five cases of verruca plantaris admitted to Langfang People′s Hospital in Hebei Province from March 2018 to March 2019 were divided into control group （42 cases） and study group （43 cases） by drawing lots. Control group was treated with photodynamic therapy， and study group was treated with self-made traditional Chinese medicine on the basis of control group. Total area of skin lesions before and after treatment was compared between two groups， clinical effect was evaluated， the levels of serum TGF-β， IFN-γ， the proportion of CD28 and CD40 before and after treatment were compared between two groups， and the side effects and recurrence of two groups were compared. Results The total area of skin lesions in two groups after treatment was smaller than that before treatment， and study group was smaller than control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Clinical effect of study group was better than that of control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the serum TGF-β level in two groups was lower than that before treatment， which in study group was lower than that in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the serum IFN-γ level of two groups was higher than that before treatment， which of study group was higher than that of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The percentage of CD28 in two groups after treatment was lower than that before treatment， which in study group was lower than that in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The percentage of serum CD40 in two groups after treatment was higher than that before treatment， which in study group was higher than that in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in incidence of side effects between two groups （P > 0.05）. Follow up for 3 months， the recurrence rate of study group was lower than that of control group （P < 0.05）. Conclusion Photodynamic therapy combined with traditional Chinese medicine can reduce the area of skin lesions， reduce the inflammatory reaction， improve the immune function， and reduce the recurrence rate. The curative effect of photodynamic therapy is significantly better than that of photodynamic therapy alone.

[Key words] Photodynamic; Self-made traditional Chinese medicine; Verruca plantaris; Transforming growth factor-β; Interferon-γ; Leukocyte surface differentiation antigen 28; Leukocyte surface differentiation antigen 40

跖疣為尋常疣常見類型，發病率高，具有傳染性[1]，起病初期為發亮、細小丘疹，后逐漸擴大，表面角化、粗糙，部分患者自覺疼痛，影響正常行走。目前，臨床中治療跖疣的常用手段有高頻電灼、冷凍、微波、二氧化碳激光及光動力等。光動力療法應用5-氨基西酮戊酸（ALA）選擇性進入已感染人類乳頭瘤病毒（HPV）的宿主細胞，ALA在體內轉化為原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ借助特定光源產生光化學反應，釋放出活性氧，進而誘導宿主細胞凋亡或壞死，但光動力療法治療后，仍有部分患者易復發，治療總有效率有待提高[2-3]。中醫認為[4]，跖疣的發生與氣血凝滯、熱毒聚結有關，治療關鍵為調和氣血，散結化瘀，清熱涼血。本研究所用自制中藥方劑由大青葉、香附、木賊、板藍根等組成，具有祛風、活血行氣、清熱解毒之效。本研究分析聯用光動力與自制中藥方劑浸泡治療跖疣的臨床效果，重點探討其對患者血清轉化生長因子-β（TGF-β）、γ-干擾素（IFN-γ）、白細胞表面分化抗原28（CD28）、白細胞表面分化抗原40（CD40）的影響，并與單獨光動力療法對比。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月～2019年3月河北省廊坊市人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的跖疣患者85例，采用抽簽方式將其分為對照組、研究組。對照組42例，男26例，女16例;年齡18～54歲，平均（36.54±4.57）歲;病程1個月～3年，平均（1.64±0.37）年;皮損直徑2～9 mm，平均（5.42±0.59）mm;皮損數量6～16個，平均（11.29±2.76）個;單足病變31例，雙足病變11例。研究組43例，男27例，女16例;年齡19～55歲，平均（37.68±4.62）歲;病程2個月～3年，平均（1.72±0.38）年;皮損直徑3～9 mm，平均（5.63±0.57）mm;皮損數量7～16個，平均（11.32±2.67）個;單足病變32例，雙足病變11例。兩組基線資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究開展前獲取我院醫學倫理委員會批準，患者簽署研究知情同意書。

1.2 納入與排除標準

①納入標準：符合《安德魯斯皮膚病學》[5]中跖疣診斷標準，以污黃色角化性扁平丘疹為主要癥狀，表面粗糙，部分融合，伴擠壓痛;皮損數量≥6個，均分布于足跟、跖骨、趾間受壓處;精神正常，治療依從性好。②排除標準：近1個月接受過電灼、冷凍、外用腐蝕劑等其他治療;伴有光敏癥、自身免疫性疾病、病毒性疾病;妊娠期、哺乳期患者。

1.3 方法

對照組使用光動力治療。選用光動力激光治療儀（武漢博激世紀BJ.LD），治療前溫水濯足，經無菌刀片剝除角質層，滴加ALA于棉球上，展開棉球完全覆蓋皮損，經塑料薄膜外覆封閉3 h后予用紅光垂直、逐個照射皮損，光纖頭與皮損距離≤8.0 cm，設置功率為300 W，能量為114.6 J/cm2，時間為20 min。治療1周后復查皮損情況，若未完全消退則繼續治療，1次/周，總次數≤3次。研究組在對照組的基礎上使用自制中藥方劑浸泡治療。組方：大青葉30 g、香附30 g、木賊30 g、板藍根30 g、山豆根30 g，食鹽20 g，加水1.5 L煎成1.0 L濃湯，待溫熱可耐受時浸泡30 min，1次/d。10 d為1個療程，共治療3個療程。

1.4 觀察指標

①兩組治療前后皮損總面積。將硫酸紙緊貼在疣體表面，使用圓珠筆對疣體邊緣進行描記和勾勒。用DR-C225型掃描儀（日本佳能株式會社）按照1∶1的比例掃描硫酸紙，制作成JPEG文件，使用CAD面積計算軟件計算皮損總面積。②兩組臨床療效。根據《中醫外科診療思維》[6]判定，治愈：皮損消退，未出現新皮損丘疹;顯效：皮損面積縮小≥70%，未出現新皮損丘疹;有效：30%≤皮損面積縮小<70%，未出現新皮損丘疹;無效：皮損面積縮小<30%，或出現新皮損丘疹。總有效=治愈+顯效+有效。③兩組治療前后血清TGF-β、IFN-γ水平。治療前后在清晨患者空腹時抽取4 mL肘部靜脈血，經2800 r/min（離心半徑15 cm）離心15 min后分離出血清保存在-80℃環境備用，使用酶聯免疫吸測定附試劑盒（深圳市賽爾生物技術有限公司，批號：粵械注準20162401461）測定血清TGF-β、IFN-γ水平，嚴格按照試劑盒規定步驟操作。④兩組治療前后血清CD28、CD40占比。治療前后在清晨患者空腹時抽取4 mL肘部靜脈血，經2800 r/min（離心半徑15 cm）離心15 min后分離出血清保存在 -80℃環境中備用，經三色熒光染色法（Solarbio，批號：20170925）處理后經Gallios型流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特）檢測血清CD28、CD40占比。⑤兩組副作用、復發情況。統計兩組治療期間副作用情況，隨訪3個月統計復發情況，復發判斷標準：原皮損或臨近位置再次出現病灶。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0統計分析數據資料，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗;等級資料采用秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后皮損總面積比較

兩組治療后皮損總面積均小于治療前，且研究組小于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

表1 ? 兩組患者治療前后皮損總面積比較（cm2，x±s）

2.2 兩組患者臨床療效比較

研究組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后血清TGF-β和IFN-γ水平比較

兩組治療后血清TGF-β水平低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;兩組治療后血清IFN-γ水平高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

表3 ? 兩組患者治療前后血清TGF-β和IFN-γ水平比較（x±s）

注：與同組治療前比較，aP < 0.05。TGF-β：轉化生長因子-β;IFN-γ：γ-干擾素

2.4 兩組患者治療前后血清CD28和CD40占比比較

兩組治療后血清CD28占比低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;兩組治療后血清CD40占比高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

表4 ? 兩組患者治療前后血清CD28和CD40占比比較（%，x±s）

注：與同組治療前比較，aP < 0.05。CD28：白細胞表面分化抗原28;CD40：白細胞表面分化抗原40

2.5 兩組患者副作用和復發情況比較

兩組副作用發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。隨訪3個月，研究組復發率低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表5。

表5 ? 兩組患者副作用和復發情況比較[例（%）]

3 討論

跖疣發病原因多樣，多由HPV感染所致[7]，摩擦、壓迫、多汗與外傷均為跖疣發病的危險因素[8]。跖疣發病機制主要為HPV病毒入侵足跖表皮淺層膠質細胞核中，而淺層角質無血管和淋巴管，導致真皮組織中的免疫細胞不能進攻HPV病毒，引發免疫逃逸[9-10]。祖國醫學將跖疣歸為“枯筋箭”“疣目”“千日瘡”“跖瘊”等范疇[11]，多因風邪搏于肌膚，瘀熱互結，或肝臟血燥，筋脈失榮，以致氣血凝滯而發生本病，治宜疏風清熱、解毒涼血。

自制中藥方劑為筆者結合臨床經驗所制。方中大青葉清熱解毒、涼血消斑，香附疏肝解郁、理氣寬中，木賊疏風清熱、涼血止血，板藍根、山豆根清熱解毒、涼血利咽;諸藥配伍，共奏瀉肝疏風、行氣活血、清熱解毒的功效。現代藥理學研究顯示，大青葉中靛玉紅-3′-肟可抑制p38絲裂原活化蛋白激酶及核因子κB/IκB信號通路中相關酶的活性，進而抑制病毒復制，起到抗病毒作用[12];板藍根多種有效成分對多種病毒均有殺傷作用[13-14]。魏群等[15]將自擬治疣湯應用于多發性跖疣患者治療中，療效滿意，復發率低，其自制方劑組成與本研究相似。本研究應用光動力聯合自制中藥方劑浸泡治療后皮損面積較單獨光動力療法顯著縮小，治療總有效率提高，提示跖疣治療中聯用光動力與自制中藥方劑浸泡可促進皮損面積的縮小，改善治療效果。另外，跖疣患者經自制中藥方劑加食鹽浸泡后，可利用中藥洗劑的溫熱效應，軟化局部角質層，促進ALA吸收，并能發揮中藥與ALA的協同抗病毒作用，增強治療效果。

細胞因子TGF-β在免疫應答、炎性反應等多個方面均具有重要調控作用[16]。機體感染HPV可抑制TGF-β信號傳遞，導致代償性分泌TGF-β，促進炎性反應發生跖疣。自制中藥方劑中香附中的香附多糖能夠有效降低血清中TGF-β1水平[17]，具有抑菌、抗炎、鎮痛的作用。本研究結果顯示，研究組治療后血清TGF-β水平低于對照組，表明在光動力治療的基礎上聯用自制中藥方劑浸泡可降低血清TGF-β水平，減輕機體炎性反應。IFN-γ為Ⅰ型輔助T細胞代表性的細胞因子，主要由自然殺傷細胞分泌，可誘導生成誘導蛋白-10，進而調節免疫活化[18]。IFN-γ與多種病毒感染相關，既往研究顯示[19]，機體感染HPV等病毒后免疫功能紊亂，自然殺傷細胞活性降低，IFN-γ分泌量減少。CD28與CD40均為T細胞亞群共刺激分子，CD28可促進白介素2 mRNA的轉錄與白介素2的合成，CD40可促進細胞因子分泌、B細胞增殖，并可維持調節性T細胞的平衡、誘導輔助性T細胞分化。機體感染HPV后，體液免疫功能降低，T細胞亞群數量與功能異常，導致CD28占比升高，CD40占比降低。自制中藥方劑中大青葉多糖可誘導機體生成免疫球蛋白與干擾素，增強機體免疫力[20];山豆根生物堿作用機制類似于環磷酰胺，可改善機體免疫調節能力[21]。本研究中，兩組治療后血清CD28占比均降低，CD40占比均升高，且研究組改善情況優于對照組，表明在光動力治療的基礎上聯用自制中藥方劑浸泡對抗炎、增強免疫力方面的優勢顯著強于單純光動力治療。此外，本研究中兩組副作用發生率差異不明顯，且隨訪3個月研究組復發率低于對照組，提示自制中藥方劑浸泡聯用光動力治療安全性高，且復發率低。

綜上所述，相較于單獨使用光動力治療跖疣，聯用自制中藥方劑浸泡可促進皮損面積的縮小與免疫功能的改善，減輕炎性反應，且臨床療效確切、安全可靠、復發率低。

[參考文獻]

[1] ?De Planell‐Mas E，Martínez‐Garriga B，Zalacain AJ，et al. Human papillomaviruses genotyping in plantar warts [J]. J Med Virol，2017，89（5）：902-907.

[2] ?王萍，黎雯，陸捷潔.光動力療法聯合火針治療頑固性跖疣18例臨床觀察[J].寧夏醫科大學學報，2018，40（9）：1102-1104.

[3] ?Caccavale S，Iocco A，Pieretti G，et al. Curettage + microneedling + topical ALA-PDT for the treatment of acral resistant warts：our experience [J]. Photodiagnosis Photodyn Ther，2019，6（19）：30113-30119.

[4] ?黃楚君，孟威威，林穎，等.陳達燦治療病毒性皮膚病經驗舉隅[J].廣州中醫藥大學學報，2018，35（2）：342-344.

[5] ?曾躍平.安德魯斯皮膚病學（第11版）[J].協和醫學雜志，2012，3（4）：493.

[6] ?陳德寧.中醫外科診療思維[M].北京：人民軍醫出版社，2011：34-35.

[7] ?Fathy G，Sharara MA，Khafagy AH. Intralesional vitamin D3 versus Candida antigen immunotherapy in the treatment of multiple recalcitrant plantar warts：a comparative case-control study [J]. Dermatol Ther，2019，6（21）：e12997.

[8] ?楊保華，林洪練，劉雪瑩，等.跖疣危險因素的Logistic回歸分析[J].四川醫學，2013，34（10）：1660-1662.

[9] ?盧曉龍，肖桂林.多發性跖疣患者治療前后外周血T細胞亞群的比較[J].中國麻風皮膚病雜志，2014，6（8）：510-511.

[10] ?吳苗，劉永林，蔡云雅.氟尿嘧啶外涂與干擾素注射聯合液氮冷凍治療多發性跖疣的療效及對患者免疫功能的影響[J].中國臨床藥理學與治療學，2017，22（3）：312-315.

[11] ?田瓊，高田原，劉文麗，等.自擬中藥外洗方結合胸腺法新、異維A酸治療多發性跖疣臨床研究[J].國際中醫中藥雜志，2017，39（8）：686-689.

[12] ?羅芬.大青葉水提物抗甲型流感病毒活性研究[J].新鄉醫學院學報，2017，34（10）：881-884.

[13] ?楊建昕，李峰，李娜，等.板藍根抗病毒活性成分研究進展[J].遼寧中醫藥大學學報，2016，18（7）：141-143.

[14] ?吳嘉瑞，藺夢娟，劉鑫馗，等.基于網絡藥理學的“金銀花-板藍根”藥對作用機制研究[J].中國醫院用藥評價與分析，2018，18（1）：12-17.

[15] ?魏群，張同威，韓憲偉，等.自擬治疣湯治療多發性跖疣療效及對機體免疫功能的影響[J].現代中西醫結合雜志，2017，26（33）：3732-3734.

[16] ?Chung AK，OuYang CN，Liu H，et al. Targeted sequencing of cancer-related genes in nasopharyngeal carcinoma identifies mutations in the TGF-β pathway [J]. Cancer Med，2019，7（22）：523-525.

[17] ?尚雙艷，高翔.香附多糖對牛血清白蛋白誘導的肝纖維化大鼠血清MMP-2、TIMP-2和TGF-β1水平的影響[J].實用肝臟病雜志，2018，21（1）：42-45.

[18] ?Eraghi V，Derakhshandeh A，Hosseini A，et al. Recombinant fusion protein of heparin-binding hemagglutinin adhesin and fibronectin attachment protein（rHBHA-FAP）of mycobacterium avium subsp.paratuberculosis elicits a strong gamma interferon response in peripheral bloomononuclear cell culture [J]. Gut Pathog，2019，9（11）：36.

[19] ?彭敏.人乳頭瘤病毒16、18感染與宮頸病變組織γ干擾素及白細胞介素-10表達的關系分析[J].中國婦幼保健，2017，32（3）：466-469.

[20] ?曹榮安，李朝陽，李昌盛，等.超聲-微波協同提取大青葉多糖及其分子特性和免疫活性研究[J].天然產物研究與開發，2019，31（2）：4-9，87.

[21] ?曹洛云，李天嬌，孟憲生，等.山豆根生物堿對DEN誘發肝癌大鼠的作用及機制研究[J].中國現代應用藥學，2018，35（3）：370-374.

（收稿日期：2019-12-26 ?本文編輯：李亞聰）