ENaC通道的分布與生理功能

馬曉麗 羅虎

摘 要：本文將對ENaC通道蛋白的分布、功能和調(diào)節(jié)做一綜述，為研究ENaC通道蛋白影響減壓神經(jīng)敏感性和減壓反射的機(jī)制提供理論依據(jù)，為緩解HF引起的減壓反射異常及降低死亡率提供新的藥物作用靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：ENaC通道;分布;生理功能

心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的嚴(yán)重階段。心衰引起的減壓反射異常增加了心衰患者的死亡率，然而對引起減壓反射異常的機(jī)制尚不清楚。上皮鈉通道（Epithelial Sodium Channel，ENaC）蛋白是細(xì)胞膜上的一種糖基化大分子蛋白，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其分布、結(jié)構(gòu)和功能異常與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。分布于非上皮細(xì)胞的ENaC蛋白，被認(rèn)為是機(jī)械感受器，在感受機(jī)械刺激的神經(jīng)元中作為機(jī)械敏感離子通道感受觸壓和牽拉刺激，參與機(jī)械信號的傳導(dǎo)，如參與減壓反射中感受血壓變化的機(jī)械敏感性電活動。本文將對ENaC通道蛋白的分布、功能和調(diào)節(jié)做一綜述，為研究ENaC通道蛋白影響減壓神經(jīng)敏感性和減壓反射的機(jī)制提供理論依據(jù)，為緩解HF引起的減壓反射異常及降低死亡率提供新的藥物作用靶點(diǎn)。

1上皮鈉通道的結(jié)構(gòu)

上皮鈉通道蛋白（epithelial sodium channel，ENaC）ENaC屬于非電壓門控離子通道，對Na+ 選擇性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于K+，為阿米洛利敏感性陽離子通道，可以被阿米洛利阻斷，并且開放和關(guān)閉都很緩慢。ENaC基因家族亞基有α-，β-，γ-，δ-，和ε 五種。ENaC是八至九個(gè)亞基組成的通道，其中α2βγ是廣泛分布的ENaC的組成方式。而αβ-和αγ- ENaC通道顯現(xiàn)出不同的阿米洛利敏感性、傳導(dǎo)性和對Na+的通透性。利尿劑阿米洛利加入漿膜頂側(cè)的溶液內(nèi)時(shí)，10-6M的濃度即能夠抑制Na+的轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.ENaC通道的分布與功能

ENaC在心臟、肺臟、腎臟、氣管、胰腺、肝臟、胃、大腦、神經(jīng)節(jié)、胎盤、血液、卵巢、睪丸、結(jié)腸等多種組織中均有分布，包括感覺神經(jīng)元或感覺細(xì)胞以及各種機(jī)械感受器[29，32，33]。實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明ENaC是許多關(guān)鍵生理功能的限制步驟，例如血壓調(diào)控、肺液清除、腸液再吸收、味覺和聽覺。在非上皮細(xì)胞，ENaC還被認(rèn)為是機(jī)械感受器。研究表明DEG/ENaC蛋白在對機(jī)械刺激敏感的神經(jīng)元中可能作為機(jī)械敏感離子通道感受觸壓刺激。當(dāng)給予表達(dá)ENaC的細(xì)胞一機(jī)械刺激的時(shí)候，可以記錄到阿米洛利敏感的Na+電流。越來越多的證據(jù)表明ENaC是機(jī)械敏感性離子通道，參與機(jī)械刺激信號的傳導(dǎo)。在減壓反射的感覺神經(jīng)元及其外周神經(jīng)末梢分布有β和γENaC蛋白，當(dāng)在其神經(jīng)末梢給予ENaC通道的特異性阻斷劑Benzamil，可以可逆地阻斷血壓變化引起的減壓神經(jīng)放電活動。這些研究已經(jīng)表明ENaC通道參與了減壓反射中的機(jī)械敏感性電活動。

3.ENaC的調(diào)節(jié)

ENaC的功能受多種激素的調(diào)節(jié)，如醛固酮、血管加壓素、胰島素等，通過細(xì)胞內(nèi)信號分子cAMP、調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白、激酶、蛋白酶等）發(fā)揮作用，其中鹽皮質(zhì)激素醛固酮是主要的調(diào)節(jié)激素。另外還有，細(xì)胞內(nèi)、外離子（Na+、Ca+、pH等））對ENaC也有調(diào)節(jié)作用。

3.1醛固酮

鹽皮質(zhì)激素醛固酮是保持體內(nèi)水、鹽代謝平衡最主要的激素，其效應(yīng)在于刺激腎臟及遠(yuǎn)端胃腸道對Na+的吸收，同時(shí)控制K+的分泌和酸堿平衡。醛固酮通過兩種作用來調(diào)節(jié)Na+的跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)的兩個(gè)過程：（1）促進(jìn)細(xì)胞基底側(cè)離子主動轉(zhuǎn)運(yùn)，使細(xì)胞內(nèi)Na+從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)出，同時(shí)維持細(xì)胞內(nèi)低Na+。這一過程包括激活和誘導(dǎo)底側(cè)胞膜的Na+/K+--ATP酶、血清/糖皮質(zhì)激素依賴性激酶1（serum/glucocorticoid-regulatedkinase-1，sgk1）和腎外髓質(zhì)鉀通道，它們都參與電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和體液調(diào)節(jié)。

3.2血管升壓素

血管升壓素（即抗利尿激素ADH）是調(diào)節(jié)Na+吸收的重要因子。ADH促進(jìn)ENaC介導(dǎo)的跨小鼠皮質(zhì)集合管細(xì)胞（mCCD）鈉和水轉(zhuǎn)運(yùn)。減少鹽和水?dāng)z入時(shí)，在ASDN（aldosterone-sensitiv edistal nephron）和VSDN（vasopressin sensitive distal nephron），升壓素和醛固酮之間存在明顯的協(xié)同作用，能最大程度地重吸收鈉和水。由Bankir等人提出，升壓素通過V2受體影響遠(yuǎn)端腎小管ENaC介導(dǎo)的鈉重吸收參與血壓調(diào)控。

3.3胰島素

在腎集合管主細(xì)胞中，胰島素可通過增加胞膜通道蛋白的數(shù)量來調(diào)節(jié)通道活性，其機(jī)制尚不清楚，但SGKl可能是重要的調(diào)節(jié)因子。胰島素可激活磷脂酰肌醇3激酶（P13K），再經(jīng)磷酸肌醇依賴性激酶Ⅰ（PDKl）或Ⅱ（PDK2）而磷酸化SGKl。P13K的抑制劑可抑制胰島素依賴性跨上皮Na+轉(zhuǎn)運(yùn)，也抑制醛固酮刺激SGKl的磷酸化表明SGKl是醛固酮和胰島素調(diào)節(jié)ENaC表達(dá)的交匯點(diǎn)。

4展望

4.1利尿劑和高血壓的治療

ALLHAT研究中所示，目前的利尿劑，特別是噻嗪類，在用于控制升高的血壓（BP）的長期藥物依賴性中是無法超越的，并且在預(yù)防一種或多種形式的心血管事件方面優(yōu)于其它療法，具有較低的藥物成本的優(yōu)點(diǎn)。阿米洛利在臨床上不用作單一藥物治療，而是與噻嗪類聯(lián)合使用。盡管臨床證據(jù)表明使用阿米洛利治療高血壓患者對標(biāo)準(zhǔn)治療有抗性，但是阿米洛利治療高血壓的用途目前并不普遍，主要是因?yàn)閾?dān)心高鉀血癥。對ENaC結(jié)構(gòu)和功能的更好的理解，讓我們提出了理想的利尿劑，“抗鹽丸”。下一代利尿劑的成功開發(fā)應(yīng)具有以下特點(diǎn)：首先，協(xié)同阻斷ENaC和噻嗪受體NCC。其次，在高鹽攝入的情況下功效沒有變化。最終對鉀平衡沒有影響（無低鉀血癥或高鉀血癥）。除此之外，利尿劑的使用還應(yīng)該考慮到短日用量和月用量。

4.2鑒定新藥物靶標(biāo)

設(shè)想靶向影響ENaC活性途徑的替代藥理學(xué)干預(yù)，如阻斷上調(diào)ENaC活性的四種途徑中的一種或多種（血管緊張素-AT1R，升壓素-V2R，醛固酮-MR，胰島素InsR）。顯然可能作為首要靶標(biāo)的是醛固酮信號通路MR-11bHSD2-Sgk-1-Nedd4-2。臨床使用的MR拮抗劑（螺內(nèi)酯或依普利酮）和腎臟效應(yīng)可以支持這一點(diǎn)。或者，可以激活四個(gè)途徑中的一個(gè)（或多個(gè)）下調(diào)ENaC活性（緩激肽-B2R，內(nèi)皮素1-ETB，PPARg-TZD，EGF-EGFR）。

4.3組織和細(xì)胞特異性表達(dá)

根據(jù)Guyton等人研究中提到，仍然不清楚這些組織是否在血壓的長期調(diào)節(jié)中起重要作用，目前認(rèn)為此作用最終通過腎臟實(shí)現(xiàn)。轉(zhuǎn)基因小鼠模型（例如，缺乏血管緊張素II受體）中的交叉腎移植實(shí)驗(yàn)已經(jīng)很好地解決了在血壓的長期控制中腎與外周的相對重要性的問題。腎上皮和間質(zhì)細(xì)胞，腎小球，腎血管和腎神經(jīng)應(yīng)保持為靶向的第一細(xì)胞和組織。這種方法將高效區(qū)分在內(nèi)皮細(xì)胞與外周的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的ENaC在腎臟中的作用。另一個(gè)感興趣的位點(diǎn)是在味覺中表達(dá)的ENaC介導(dǎo)的鹽味覺。可顯著降低有鹽敏感性高血壓風(fēng)險(xiǎn)的人群的鹽攝入量為開發(fā)高選擇性鹽替代品鋪平道路。最后，目前最大的研究熱點(diǎn)是在肺中阻斷ENaC活性，并且高通量篩選最近鑒定了在肺中表達(dá)的新藥物靶標(biāo)。最終以相同的方法用于研究表達(dá)ENaC的其他組織。

參考文獻(xiàn)

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