益腎通絡方治療缺血性腦小血管病伴非癡呆型血管性認知功能障礙的臨床療效觀察

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是由多種因素影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈引起的一種綜合征，表現為臨床、影像學和病理學等變化[1]，占所有缺血性中風病因的20%～25%[2]。缺血性CSVD在顱腦MRI上表現為腔隙性梗死(lacunar cerebral infarction，LACI)、腦白質高信號(whitematterhyperintensities，WMH)及擴大的血管周圍間隙(enlargedperivascularspaces，EPVS)[3]。CSVD導致的認知障礙是血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)主要病因之一，VCI最早由Hachinski和Bowler在1993年提出，VCI根據認知障礙程度分為：非癡呆型血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)、血管性癡呆(vascular dementia，VaD)和混合型癡呆[4-5]。CSVD多數起病隱匿、進展緩慢，病人出現血管性認知功能障礙、精神情感改變、生活能力下降等，目前尚無較好的針對CSVD伴血管性癡呆病人的預防和治療方案。VCIND是認知障礙的早期階段，目前認為可通過藥物控制逆轉認知功能缺損癥狀[6]，故對VCIND早期的識別和治療是降低血管性癡呆發生的重要方法。CSVD引起的VCIND歸屬于中醫“癡呆”“呆病”“善忘”等范疇，中醫在VCIND治療上具有早期干預優勢，可有效改善病人認知障礙，延緩癡呆發生。本研究觀察益腎通絡方治療缺血性CSVD伴VCIND的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 CSVD診斷標準 采用《中國腦小血管病診治共識》[7]，滿足CSVD臨床表現，同時符合腦小血管病MRI檢查特征：LACI、WMH、EPVS或合并兩種或兩種以上混合亞型。

1.1.2 VCIND診斷標準 符合《中國血管性認知障礙診療指導規范(2016年)》[8]，病人基本日常生活能力未受損，復雜的工具性日常生活能力輕微受損，但未達到癡呆的診斷標準。

1.1.3 中醫證型診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]中癡呆腎虛絡阻證診斷標準：主癥具備3項(智能減退、腰膝酸軟、口唇爪青紫等)，次癥具備2項以上(表情呆板、思維遲鈍、腦轉耳鳴、行走艱難、面色晦暗、肌膚甲錯、舌質紫暗或有瘀斑瘀點，脈沉遲或澀)即可診斷。

1.2 納入標準 年齡>45歲且<80歲；符合缺血性CSVD診斷標準；符合VCIND診斷標準；符合中醫腎虛絡阻證診斷標準；簡易智力狀態檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)得分17～26分，其中文盲≥17分，接受過高等教育≤26分；蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評分<26分，若病人受教育年限≤12年，則總分增加1分；病人或家屬自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 腦外傷、顱內感染、一氧化碳中毒及血糖過低等原因引起的認知損害；患有抑郁癥；存在明顯神經系統癥狀體征，或患其他疾病，影響神經心理學測試結果；近3個月服用過促智藥；對鈣離子拮抗藥物或中藥成分過敏；存在VCI且已達到《精神疾病診斷及統計學手冊》第5版關于癡呆的診斷標準；其他原因引起的白質病變，如多發性硬化等；顱腦MRI檢查提示腦微出血。

1.4 病例脫落與剔除標準 入組后發現合并影響本研究的嚴重疾病；不良反應嚴重，不能繼續參加本研究病人；病人自行退出本研究；研究期間改用其他治療方法影響本試驗的病人。

1.5 臨床資料 選取2016年1月—2018年12月于我院門診或住院就診的80例缺血性CSVD病伴VCIND病人，采用隨機數字表法分為治療組和對照組。治療組40例，男23例，女17例；年齡45～76(60.65±8.40)歲；病程4～9(6.10±1.50)年；受教育程度：文盲7例，小學18例，初中及以上15例；受教育時間(5.50±3.77)年；亞型分布：LACI 10例，EPVS 8例，WMH 10例，混合亞型(合并兩種或兩種以上亞型)12例；合并癥：高血壓病22例，2型糖尿病13例，高脂血癥23例。對照組40例，男21例，女19例；年齡45～78(59.55±9.04)歲；病程3～9(5.85±1.99)年；受教育程度：文盲8例，小學19例，初中及以上13例；受教育時間(5.03±3.61)年；亞型分布：LACI 11例，EPVS 7例，WMH 8例，混合亞型(合并兩種或兩種以上亞型)14例；合并癥：高血壓病19例，2型糖尿病15例，高脂血癥22例。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組療程完成時對照組脫落1例，治療組脫落2例。本研究經醫院倫理委員會同意。

1.6 治療方法 兩組均予以常規基礎治療，監測和調控血壓、血糖和血脂。對照組采用常規治療+尼莫地平片(國藥準字H37022778)，每次30 mg，每日3次口服。治療組在常規治療基礎上加用益腎通絡方(組方：熟地黃15 g，黃精15 g，黃芪15 g，當歸12 g，川芎9 g，赤芍9 g，僵蠶5 g，全蝎5 g，冰片3 g)，水煎服，每日1劑。兩組療程均為3個月，治療及隨訪期間禁服其他提高認知功能的藥物。

1.7 觀察指標 分別在治療前、治療3個月后由兩名專業臨床醫師評定病人MMSE評分、MoCA評分及中醫證候積分。

2 結 果

2.1 兩組治療前后MMSE評分比較 治療后，兩組MMSE評分較治療前均提高，差異無統計學意義(P>0.05)，且治療組與對照組比較差異亦無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后MMSE評分比較 (±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后MoCA評分比較 治療后，治療組MoCA評分較治療前提高(P<0.01)，且治療組高于對照組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后MoCA評分比較 (±s) 單位：分

與同組治療前比較，①P<0.01；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.3 兩組治療前后中醫證候積分比較 治療后，兩組中醫證候積分較治療前均降低(P<0.05)，且治療組優于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后中醫證候積分比較 (±s) 單位：分

與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.4 不良反應 治療期間兩組各出現1例谷氨酸氨基轉移酶輕度升高，未超過正常值2倍，分析原因與服用阿托伐他汀有關，囑停藥2周后復查恢復正常，其余均未發生血、尿、便常規、肝腎功能異常及其他明顯藥物相關不良反應。

3 討 論

隨著我國進入人口老齡化，癡呆患病率越來越高，其中VaD是僅次于阿爾茨海默病，是導致老年人癡呆的第二大病因。有研究表明，50%以上認知功能損傷是由腦小血管病變引起[10]。VCI主要原因之一是腦小血管病變，主要表現為典型皮質下損害，特征表現為注意力和執行功能障礙，再認功能相對保留[7]。CSVD引起VCI，根據認知損傷程度分為VCIND和VaD。VCIND主要臨床表現為記憶力下降、抽象思維和判斷力損害，認知損害但尚未達到癡呆程度，病人日常生活能力不受影響[11]。CSVD引起VCIND，若不及時采取干預措施，將逐漸發展為癡呆，可能對病人的生活帶來巨大影響，因此臨床應引起重視。MMSE評分用于認知功能障礙的評價，側重于記憶力下降，對VCIND敏感性不強；MoCA評分是在MMSE基礎上發展而來，注重注意力和執行功能方面的評價[12]。

CSVD引起的VCIND歸屬于中醫“癡呆”“呆病”“善忘”等范疇。該病病因多由于老年人年老體衰，天癸衰退，腎精不足，耗損先天之本，從而導致元氣虧虛，無力推動血液運行，瘀血阻滯于腦絡發為本病[13-14]。VCIND是癡呆的早期階段，在此階段進行藥物治療，有助于延緩病情進展，有研究表明西藥尼莫地平對VCIND病人有一定改善認知作用[15]，中醫療法對VCIND早期治療臨床療效肯定，具有簡便廉驗、副作用小等優點[16]。本研究結合導師多年臨床實踐，發現CSVD引起的VCIND多屬于腎虛絡阻證，采用自擬益腎通絡方治療本病，臨床取得良效，方中熟地黃益精填髓，黃精補虛益腎，共補先天之腎精，為君藥；黃芪、當歸氣血雙補，為臣藥；川芎、赤芍行氣活血，僵蠶、全蝎祛瘀通絡，共為佐藥；冰片醒神開竅，使全方藥效直達腦絡，為使藥。全方共奏益腎精、補氣血、通腦絡、醒神志之功效。

本研究采用隨機對照試驗，探討益腎通絡方治療CSVD引起的VCIND臨床療效，結果顯示，治療后益腎通絡方可有效改善MoCA評分和中醫證候積分，明顯延緩癡呆進展，其短期和長期療效均明顯優于尼莫地平治療。現代藥理學研究表明，熟地黃具有抗氧化與抗衰老、增強記憶力之功效[17]；黃精在降脂、抗動脈粥樣硬化同時具有降壓、降糖等作用[18]；黃芪、當歸、全蝎能抑制血小板聚集，抗血栓；川芎、赤芍可擴張腦血管、增加腦血流量[19-20]。上述藥物通過多靶點、多途徑發揮中醫藥治療CSVD伴VCIND優勢，在一定程度改善CSVD引起的VCIND和認知功能，延緩病情發展，發揮中醫藥整體作用優勢。