丁苯酞注射液聯合大劑量阿司匹林治療急性腦梗死的臨床療效觀察

急性腦梗死是神經內科的常見病之一，具有發病率、致殘率、復發率高特點，其發病率占腦卒中的60%～80%[1]，大腦中動脈供血區腦梗死較多見[2]，故降低發病率，減輕致殘率，探討安全有效的治療手段顯得尤為重要。雖然溶栓治療在臨床中已廣泛開展，有研究證實，溶栓可改善急性腦梗死病人臨床癥狀、生活質量，且安全可靠[3]，但臨床較多病人錯過時間窗，有效的藥物治療尤為重要。本研究選取2015年1月—2018年1月我院神經內科住院的急性大腦中動脈供血區腦梗死無溶栓及取栓治療指征或拒絕溶栓及取栓治療病人，觀察丁苯酞注射液聯合大劑量阿司匹林治療急性腦梗死的臨床療效及對腦血流參數、血清炎性因子、同型半胱氨酸(Hcy)、血尿酸(BUA)、血液流變學的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入的180例急性腦梗死病人均符合1995年第四屆全國腦血管疾病會議修訂的診斷標準[4]，并于發病后24～48h經頭顱CT或MRI確診為大腦中動脈供血區腦梗死。其中男102例，女78例；年齡43～87歲；高血壓病78例，糖尿病35例，冠心病26例；所有病人均于發病后48 h內入院；腦梗死為首次發病，無溶栓及取栓治療指征，或拒絕溶栓及取栓治療病人，無嚴重意識障礙。排除：芹菜過敏病人、出血性腦梗死病人、心源性腦栓塞、重要臟器功能不全、有出血傾向、胃腸疾病史及患病前存在肢體傷殘。

1.2 分組與治療方法 將180例急性腦梗死病人(大腦中動脈供血區)采用隨機數字表法分為A組、B組和C組，各60例。A組和B組均予以阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，批號：H20050059)0.3 g，睡前口服，治療7 d后改為阿司匹林0.1 g睡前口服，治療7 d；C組予以阿司匹林0.1 g睡前口服，治療14 d。A組和C組加用丁苯酞注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司，批號：618170803)靜脈輸注，每日兩次，每次25 mg(100mL)，每次輸注時間≥50min，兩次用藥時間間隔≥6 h；B組加用依達拉奉注射液(先聲藥業有限公司，批號：120416)靜脈輸注，每日兩次，每次30 mg。所有病人入院后均予以常規基礎及對癥治療：阿托伐他汀鈣10 mg，睡前口服調脂；銀丹心腦通軟膠囊每次兩片，每日3次口服，改善微循環，并對癥治療；若合并高血壓病、糖尿病病人予以穩定血壓、控制血糖，合并感染加用抗生素治療，并根據病情判斷是否使用脫水劑，同時維持水、電解質平衡；為預防病人服用阿司匹林后胃腸道不適，3組均加用泮托拉唑40 mg，每日1次口服。治療后6個月對所有病人進行電話隨訪，記錄腦梗死復發情況，若與首次發生腦梗死時間間隔超過1個月，且影像學檢查發現新的梗死灶為腦梗死復發。3組年齡、性別、發病時間、入院時美國國立衛生研究卒中量表(NIHSS)評分、Barthel指數評分、基礎疾病等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 檢測方法 腦梗死神經功能缺損程度采用NIHSS評分，最高42分，評分越高提示神經功能缺損程度越重；日常生活能力采用Barthel指數評分，總分100分，評分越高提示生活能力越強，病人恢復越好，以上兩項評分均于病人入院時及治療14 d后進行評估。腦血流參數監測采用深圳市維克醫用電子有限公司生產的經顱多普勒探頭，分別于入院時及治療14 d后進行檢查，病人取平臥位，探頭置于顳窗，即顴弓上方眼眶外緣和耳屏之間，探測大腦中動脈血流參數。血清炎性因子[超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]、Hcy和BUA水平；血液流變學指標(全血黏度、纖維蛋白原、D-二聚體)均于治療前及治療14 d后抽取空腹靜脈血送檢，由我院檢驗科醫生按照說明書方法進行。治療期間隨時記錄病人不良反應，并隨訪6個月，評估3組腦梗死再發率。

2 結 果

2.1 3組治療前后NIHSS評分和Barthel指數評分比較 治療前，3組NIHSS評分和Barthel指數評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組NIHSS評分低于治療前，Barthel指數評分高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；且A組NIHSS評分及Barthel指數評分優于B組和C組。詳見表1。

表1 3組治療前后NIHSS評分和Barthel指數評分比較 (±s) 單位：分

與同組治療前比較，①P<0.05；與A組治療后比較，②P<0.05。

2.2 3組治療前后血清hs-CRP、TNF-α、Hcy和BUA水平比較 治療前，3組血清hs-CRP、TNF-α、Hcy和BUA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組血清hs-CRP、TNF-α、Hcy和BUA水平較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且A組及C組低于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

組別 例數 hs-CRP(mg/L) 治療前治療后 TNF-α(ng/L) 治療前治療后A組60 25.12±7.55 8.98±4.71①②46.13±6.1214.01±2.10①②B組 60 24.62±6.39 15.62±5.85① 45.48±5.84 20.69±3.06① C組 60 24.13±7.267.99±4.19①②44.83±5.68 13.27±1.78①②組別 Hcy(μmol/L) 治療前治療后 BUA(μmol/L) 治療前治療后 A組20.38±4.34 11.03±2.35①②391.78±92.13154.71±36.38①②B組 20.03±4.25 16.23±3.44① 389.68±84.71 269.80±58.65① C組 19.78±4.21 10.68±2.27①②387.58±91.14 150.51±35.39①②

與同組治療前比較，①P<0.05；與B組治療后比較，②P<0.05。

2.3 3組治療前后全血黏度、纖維蛋白原和D-二聚體比較 治療前，3組全血黏度、纖維蛋白原和D-二聚體比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組全血黏度、纖維蛋白原和D-二聚體低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，且A組全血黏度、纖維蛋白原和D-二聚體低于B組和C組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

組別 例數 全血黏度(mPa·s) 治療前治療后 纖維蛋白原(g/L) 治療前治療后 D-二聚體(μg/mL) 治療前治療后A組602.37±0.271.49±0.23① 4.75±1.68 2.84±1.50① 1.87±0.40 0.48±0.15①B組 60 2.35±0.242.05±0.20①② 4.74±1.91 3.41±1.13①②1.69±0.320.79±0.28①②C組 60 2.36±0.25 2.06±0.21①② 4.73±1.90 3.40±1.12①② 1.78±0.33 0.81±0.29①②

與同組治療前比較，①P<0.05；與A組治療后比較，②P<0.05。

2.4 3組治療前后大腦中動脈血流參數比較 治療前，3組大腦中動脈血流參數比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組大腦中動脈血流參數高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；且A組和C組大腦中動脈腦血流參數高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組治療前后腦血流參數比較(±s) 單位：cm/s

與同組治療前比較，①P<0.05；與B組治療后比較，②P<0.05。

2.5 3組不良事件發生率比較 A組1例病人使用丁苯酞注射液過程中出現一過性轉氨酶輕度升高，未出現任何部位出血及消化道不適等癥狀。隨訪6個月后，A組再發腦梗死1例(1.7%)，B組再發腦梗死5例(8.3%)和C組再發腦梗死4例(6.7%)，A組再發腦梗死發生率低于B組和C組，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

腦梗死病因較多，急性前循環供血區腦梗死的主要病因是動脈粥樣硬化[5]，阿司匹林是目前臨床治療動脈粥樣硬化性腦梗死應用廣泛、經濟的口服藥物，其作用機制是抑制血小板環氧合酶活性和血小板血栓素A2(TXA2)生成，起到抗血小板聚集作用，從而降低血液黏稠度，抑制血栓形成。大劑量阿司匹林具有抗血小板作用，可減少阿司匹林抵抗的發生[6]，且具有抗自由基、抗氧化、抗動脈硬化作用，抑制炎癥、激發纖維蛋白酶活性，故治療急性腦梗死臨床療效較好[7]。

丁苯酞是人工合成的消旋體，可增加缺血區再灌注，改善腦血流狀態，減輕神經細胞損傷[8]，這與本研究結果一致，說明丁苯酞注射液可改善缺血區腦血流量，進而改善神經功能缺損且療效優于B組(依達拉奉組)。王琪等[9]報道丁苯酞注射液可明顯改善局部腦血流量，將腦組織損傷降到最低，最大限度地保護和恢復神經功能；袁齊宏等[10]報道丁苯酞可改善腦缺血再灌注，增強腦組織抗氧化能力，具有較好的腦保護作用。

炎癥細胞因子具有多種生物活性，可作為判斷急性腦梗死病人病情嚴重程度的重要指標[11-12]。hs-CRP是一種非特異性炎性反應因子，屬于急性時相反應蛋白，hs-CRP水平能有效反映機體炎癥情況，其水平升高提示炎性因子釋放增加，進而引起縮血管因子生成，增加其分泌，促進血栓形成，進一步加重腦梗死[13]；TNF-α是由巨噬細胞產生的一種重要炎性反應因子，在免疫激活系統中發揮重要作用[14]，可刺激血管內皮細胞產生炎癥介質，并參與腦梗死病人缺血病灶的炎癥反應過程[15]，從而反映腦細胞炎癥損傷程度；Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程的中間產物，可促進炎性細胞因子表達增加，導致動脈粥樣硬化，有研究表明，高Hcy導致血管炎癥反應，抑制血管損傷后內皮細胞修復，而炎癥反應是高Hcy血癥加速動脈粥樣硬化潛在的分子機制之一[16]。BUA是嘌呤代謝的終末產物，體內嘌呤代謝異常導致尿酸水平超過溶解度，形成尿酸鹽晶體，血管壁沉積尿酸鹽晶體，損傷血管內膜、誘導炎癥反應，其中白介素-1B認為是尿酸鈉晶體誘導炎癥的關鍵因子[17]，尿酸鹽晶體可誘導炎癥小體活化介導炎癥反應，并在炎癥啟動后增加炎癥介質釋放，進而擴大炎癥反應[18]，進一步導致血小板聚集加速，促進血栓形成。

本研究結果顯示，丁苯酞注射液治療后，A組及C組血清炎性因子水平(hs-CRP、TNF-α)、Hcy和BUA水平較B組降低，提示丁苯酞注射液可降低腦梗死病人血清炎性因子及Hcy、BUA水平，改善預后。陳克尚等[19-20]報道丁苯酞注射液能降低腦梗死病人血清炎性因子水平，改善神經功能缺損，提高生活質量，改善預后，這與本研究結果一致。丁苯酞注射液較依達拉奉注射液可明顯改善病人血清炎性因子水平，通過降低炎癥因子保護血管損傷，修復受損血管內皮，緩解動脈粥樣硬化，提高臨床療效。

血液流變學可反映血液循環系統內在環境，其指標升高常導致微循環灌注不足，形成血栓，是腦梗死的主要危險因素。血黏度體現血液流動性，是血液流變學的核心指標，血黏度高代表紅細胞聚集性增強，血管外周阻力增加，血液灌注不足，加重組織缺血缺氧；纖維蛋白原是一種由肝細胞合成的球蛋白，參與血液凝固過程，增加紅細胞、血小板聚集性，增加血黏度，內皮細胞損傷，纖維蛋白原含量高，病人處于高凝血癥狀態，易形成血栓，腦梗死病人纖維蛋白原水平升高加重病情，導致不良預后和復發[21]；D-二聚體是纖溶酶降解交聯纖維蛋白產物，機體處于高凝狀態，激活纖溶系統，纖溶活性增高，D-二聚體含量升高，故血漿D-二聚體水平升高反映體內存在高凝狀態和繼發性纖溶活性增強，是反映機體高凝狀態的敏感指標，同時也是預測血栓形成的一個重要指標。本研究結果顯示，A組血液流變學指標(全血黏度、纖維蛋白原、D-二聚體)低于B組和C組，治療后，A組NIHSS評分及Barthel指數評分較B組和C組降低，故丁苯酞注射液聯合大劑量阿司匹林治療急性腦梗死對降低血液流變學指標、改善神經功能缺損療效顯著。

綜上所述，多種因素共同參與急性腦梗死發病過程，對多個環節進行阻斷是治療關鍵[22-23]，丁苯酞注射液作用于腦梗死多靶點[24]，早期聯合大劑量阿司匹林治療急性腦梗死，可有效改善缺血區腦血流量、抑制機體炎癥反應、降低血液黏稠度，改善神經功能缺損程度和生活質量，且安全可靠，不良反應較少。由于本研究樣本量有限，遠期療效和不良反應有待進一步驗證。