肝移植術(shù)后缺血型膽道病變發(fā)生危險(xiǎn)因素分析*

羅羽鷗，楊曉玲，李 川

肝移植(liver transplantation, LT)是治療終末期肝病的主要方法，缺血性膽道病變(ischemia-type biliary lesions，ITBL)為術(shù)后最重要的并發(fā)癥之一，可造成移植物功能喪失和肝移植患者死亡，且發(fā)病率高、預(yù)后差。現(xiàn)今對(duì)于肝移植術(shù)后ITBL發(fā)病的認(rèn)識(shí)不足，也缺乏很好的治療手段[1-3]。當(dāng)下，學(xué)界普遍認(rèn)為移植物冷保存、缺血再灌注損傷、膽鹽毒性和移植免疫反應(yīng)等因素與肝移植術(shù)后ITBL的發(fā)生密切相關(guān)。相關(guān)研究仍較少，且不同時(shí)間和地域研究文獻(xiàn)報(bào)道的肝移植術(shù)后ITBL發(fā)生的原因并不一致，嚴(yán)重影響其預(yù)防及治療措施的施行[4,5]。本研究對(duì)我院收治的312例肝移植術(shù)患者的臨床資料進(jìn)行了分析，旨在探討肝移植術(shù)后ITBL發(fā)生的危險(xiǎn)因素，以期為肝移植術(shù)后ITBL的病因預(yù)防和診療提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月～2019年2月我院收治的終末期肝病患者312例，男性255例，女性57例；年齡11～72歲，平均年齡為(48.3±5.1)歲。原發(fā)疾病為失代償期乙型肝炎肝硬化52例，失代償期丙型肝炎肝硬化11例，慢加急性肝衰竭106例，原發(fā)性肝癌143例。A型血87例，B型血99例，AB型血39例，O型血87例。肝移植術(shù)后ITBL的診斷包括肝移植術(shù)后無(wú)明確病因出現(xiàn)的膽道狹窄、扭曲和擴(kuò)張，發(fā)生膽道膿腫和膽道消失，誘發(fā)肝功能障礙，經(jīng)膽道造影和影像學(xué)檢查診斷[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、腦、腎、肺等重要器官功能障礙者；②合并自身免疫性疾病或艾滋病等免疫功能障礙者；③供、受體間 ABO 血型不相容肝移植；④術(shù)后早期死亡或移植物失功能者；⑤慢性排斥反應(yīng)者；⑥肝動(dòng)脈出現(xiàn)血栓者。所有患者簽署知情同意書(shū)，本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 資料收集和指標(biāo)檢測(cè) 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、原發(fā)疾病類型、Child分級(jí)、血型、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)評(píng)分(以總膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血清肌酐水平為基礎(chǔ)評(píng)價(jià)肝臟疾病患者肝功能儲(chǔ)備及預(yù)后)[8]、輸注紅細(xì)胞量、輸注血漿量、巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染、細(xì)菌和真菌感染(根據(jù)醫(yī)院感染相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷)、急性排斥反應(yīng)(通過(guò)病理學(xué)檢查結(jié)果及Banff標(biāo)準(zhǔn)判定肝組織匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、膽管損傷、肝細(xì)胞損傷和標(biāo)志性血管內(nèi)皮炎)、術(shù)后1周肝動(dòng)脈阻力指數(shù)(resistive index, RI)值(經(jīng)多普勒彩色超聲檢查診斷)、供體冷缺血時(shí)間、供體灌注及保存液[威斯康星大學(xué)器官灌注保存液(the University of Wisconsin solution, UW)、組氨酸-色氨酸-酮戊二酸器官灌注保存液(Histidine-tryptopha ketoglutarate, HTK)]。

2 結(jié)果

2.1 ITBL發(fā)生情況 術(shù)后3月，本組發(fā)生ITBL 37例(11.9%)，其中14例為肝內(nèi)膽管病變，19例為肝外膽管病變，4例為肝內(nèi)外多發(fā)膽管病變(圖1，圖2)。

圖1 肝移植術(shù)后患者M(jìn)RCP表現(xiàn) 提示膽道缺血性病變

圖2 肝移植術(shù)后患者M(jìn)RCP表現(xiàn) 提示膽道缺血性病變

2.2 ITBL發(fā)生的單因素分析 經(jīng)單因素分析，輸入紅細(xì)胞的量、急性排斥反應(yīng)、術(shù)后1 周RI、輸入血漿的量、冷缺血時(shí)間(≥11.5 h)為影響患者發(fā)生ITBL的影響因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 ITBL發(fā)生的單因素分析

2.3 ITBL發(fā)生的多因素分析 經(jīng)Logistic回歸分析，輸入血漿的量、RI(術(shù)后1 w)、急性排斥反應(yīng)和冷缺血時(shí)間(≥11.5 h)是ITBL發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 ITBL發(fā)生的多因素分析

3 討論

近年來(lái)，逝世者器官捐獻(xiàn)工作快速發(fā)展，我國(guó)器官移植例數(shù)位居世界第二，肝移植占比也較高。隨著免疫抑制藥物、器官保存手段的更新以及肝移植外科手術(shù)技巧的提高，肝移植臨床應(yīng)用逐漸增多，肝移植患者已經(jīng)可以得到相當(dāng)理想的遠(yuǎn)期預(yù)后，5 a生存率達(dá)到60%～80%，術(shù)后并發(fā)癥作為其預(yù)后的主要影響因素備受關(guān)注[9-11]。術(shù)后早期發(fā)生的膽漏、吻合口狹窄和T 形管錯(cuò)位等膽道相關(guān)并發(fā)癥多為手術(shù)操作所致，手術(shù)技術(shù)的逐漸成熟可使其發(fā)生率呈下降趨勢(shì)[12]。但I(xiàn)TBL為不明原因引起的肝移植術(shù)后肝內(nèi)膽道病變，病理學(xué)機(jī)制尚在探索中，目前尚無(wú)特效的治療方法，其損傷為不可逆性，患者預(yù)后極差，可能需要再次進(jìn)行肝移植手術(shù)[13,14]。因此，對(duì)肝移植術(shù)后ITBL發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析和研究具有重要的意義，可幫助提高受者的生存時(shí)間，改善其生活質(zhì)量。

文獻(xiàn)報(bào)道肝移植術(shù)后ITBL發(fā)生率差異較大，為5%～20%[15]，分析其可能原因之一為部分文獻(xiàn)中ITBL定義并不明確，將供、受體間 ABO 血型不相容肝移植以及動(dòng)脈出現(xiàn)血栓患者等非吻合相關(guān)但具有明確原因的肝內(nèi)膽管狹窄也納入ITBL范疇，而目前ITBL主要描述肝移植后原發(fā)膽管疾病。本研究結(jié)果顯示312例肝移植受者術(shù)后發(fā)生ITBL者37例(11.9%)，接受肝移植術(shù)的患者原發(fā)疾病以原發(fā)性肝癌為主，為143例(45.8%)，14例ITBL病變部位位于肝內(nèi)膽管，19例位于肝外膽管病變，4例為累及肝內(nèi)外多發(fā)膽管病變。肝癌為乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝纖維化發(fā)展的終末階段，持續(xù)性慢性肝臟炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及肝纖維化，可通過(guò)DNA修復(fù)、蛋白質(zhì)降解、細(xì)胞周期及凋亡的相關(guān)信號(hào)通路介導(dǎo)不可逆的體細(xì)胞遺傳/表觀遺傳改變，導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[16]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年全世界約有78萬(wàn)新發(fā)肝癌病例，我國(guó)的新發(fā)病例數(shù)占其總病例的50%，且呈大幅上升趨勢(shì)[17]，肝移植為肝癌等終末期肝臟疾病有效的治療方法，相對(duì)肝切除治療，治療后腫瘤復(fù)發(fā)率低、復(fù)發(fā)時(shí)間更長(zhǎng)。肝癌發(fā)病率高且肝移植治療肝癌效果明確，因此本研究中肝癌患者為肝移植的主要受者，與既往研究一致[18]。ITBL的主要臨床診斷依據(jù)為膽道造影結(jié)果顯示膽道內(nèi)出現(xiàn)狹窄、扭曲和擴(kuò)張，甚至發(fā)生膽道膿腫或膽道消失，可造成移植物丟失。本研究結(jié)果顯示ITBL好發(fā)部位為肝內(nèi)或肝外，與既往研究認(rèn)為ITBL多為多發(fā)的累及肝內(nèi)外膽管病變有一定的差異[19]，可能原因?yàn)榧{入研究的ITBL定義及患者個(gè)體存在差異。

單因素分析顯示術(shù)后1 周肝動(dòng)脈RI、輸入紅細(xì)胞的量、急性排斥反應(yīng)、輸入血漿的量和冷缺血時(shí)間為影響患者發(fā)生ITBL的影響因素。ITBL的臨床表現(xiàn)多樣化且不具備特征性，既可不表現(xiàn)出任何臨床癥狀和體征，也可表現(xiàn)為黃疽、肝功能損害和膽管炎癥等。RI值表示動(dòng)脈收縮期與舒張期血流速度變化程度，可提示肝臟動(dòng)脈阻塞情況，并間接反映膽管血供[20]。眾所周知，膽管無(wú)肝門(mén)靜脈分支，動(dòng)脈系統(tǒng)為其單一血供來(lái)源，肝移植術(shù)中均進(jìn)行膽總管橫斷及解剖分離處理，雖然同時(shí)進(jìn)行動(dòng)脈重建，通過(guò)吻合動(dòng)脈增加血供，但仍會(huì)對(duì)膽管血供造成不良影響，而膽管對(duì)缺血性損傷十分敏感。研究顯示肝移植術(shù)后1 d，RI最高，1周內(nèi)逐漸降低并趨于平穩(wěn)，術(shù)后1周可接近健康正常人群[21]。本研究中術(shù)后1 周RI為ITBL的影響因素，與術(shù)后1周RI所反映的患者肝臟動(dòng)脈血流狀況一致。肝臟血供極為豐富，進(jìn)行肝移植手術(shù)往往伴隨大量失血，在輸入紅細(xì)胞及血漿的量較多的患者，往往術(shù)中失血較多，患者術(shù)后恢復(fù)能力較弱，容易發(fā)生血供不足，導(dǎo)致膽道損傷，誘導(dǎo)ITBL的發(fā)生。冷缺血時(shí)間內(nèi)肝臟供體被保存液包裹，并置于低溫環(huán)境，可盡量維持肝臟供體活性，但肝臟內(nèi)凝血物質(zhì)底物仍可被激活，并導(dǎo)致環(huán)繞膽管的動(dòng)脈血管網(wǎng)形成血栓，破壞膽管內(nèi)皮細(xì)胞，最終導(dǎo)致移植術(shù)后發(fā)生ITBL。對(duì)951例原位肝移植患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，也發(fā)現(xiàn)平均膽道重建時(shí)間、手術(shù)時(shí)間和冷缺血時(shí)間較長(zhǎng)的患者ITBL發(fā)生率較高[22]。急性排斥反應(yīng)在肝移植術(shù)后患者較為常見(jiàn)，在急性排斥反應(yīng)時(shí)，膽管上皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞粘附分子和抗原，可被活化的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞識(shí)別，T淋巴細(xì)胞可直接攻擊膽管上皮細(xì)胞，并可浸潤(rùn)膽管基底膜，導(dǎo)致膽管壁斷裂和動(dòng)脈炎，發(fā)生ITBL。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示輸入血漿的量、術(shù)后1周RI、急性排斥反應(yīng)、冷缺血時(shí)間為影響患者發(fā)生ITBL的獨(dú)立影響因素。因此，本研究組成員認(rèn)為，為降低肝移植術(shù)后出現(xiàn)ITBL，可采取以下措施：①應(yīng)盡可能縮短冷缺血時(shí)間，尤其是供體年齡偏大或?yàn)殚L(zhǎng)期住院的患者。當(dāng)受體病情較為危急的情況下，應(yīng)避免肝臟冷缺血時(shí)間長(zhǎng)于11.5 h，以減少保存因素造成膽管微循環(huán)損傷[23]，降低ITBL的發(fā)生率；②輸入血漿的量為獨(dú)立影響因素，提示手術(shù)過(guò)程與ITBL的發(fā)生密切相關(guān)，臨床醫(yī)生應(yīng)注重提高肝移植術(shù)手術(shù)操作技術(shù)，做好充分的術(shù)前準(zhǔn)備，對(duì)手術(shù)流程、患者病情和供體狀況充分了解，縮短肝切除期、無(wú)肝期和移植肝血管重建期，減少肝臟出血[24]，減少輸入血漿量；③在對(duì)供肝修整時(shí)，應(yīng)減少對(duì)膽管的分離，妥善修整從腹腔干開(kāi)始向肝側(cè)解剖的動(dòng)脈分支，辨認(rèn)細(xì)小分支并結(jié)扎。在受體接受供肝游離肝動(dòng)脈時(shí)，盡量降低對(duì)膽道周?chē)艿钠茐腫25]，加快肝內(nèi)動(dòng)脈血管吻合；④在選擇匹配供體時(shí)，積極探索控制急性排斥反應(yīng)的方法，根據(jù)患者年齡、感染情況、機(jī)體免疫功能，及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑用藥方案和用量，降低急性免疫損傷。