Hp根治治療對非酒精性脂肪性肝病患者血清細胞因子和血脂水平的影響*

沈金勇，郭翔云，周 輝，羅 樂

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)屬臨床常見的慢性非傳染性流行病。據報道，普通人群NAFLD發病率高達20%～30%，而在不同國家其發病率也多處于10%～24%之間，40～49歲年齡段人群多發，與中心性肥胖、胰島素抵抗等因素有關[1]。有報道顯示，幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染可能是NAFLD發展的獨立危險因素，主要是Hp經奧狄氏括約肌逆流上行，進入肝臟，對肝細胞產生一定的毒性，或經誘導某些毒力因子或細胞炎癥因子產生免疫反應，危害鄰近的胃、肝或膽道，加重肝脂肪變性，參與NAFLD發病的病理生理過程[2]。另有報道顯示，Hp感染與糖脂代謝異常、心腦血管疾病、胰島素抵抗等有關，可能通過某些中間機制，如胰島素抵抗、代謝綜合征等，參與NAFLD的發生和發展[3]。本研究探討了根除Hp治療對NAFLD患者血清細胞因子和糖脂代謝的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年6月～2019年6月我院收治的Hp陽性的NAFLD患者168例，男111例，女57例；年齡18～65歲，平均年齡為(48.9±11.3)歲。NAFLD診斷參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》的標準[4]，無飲酒史，或存在飲酒史(折合乙醇攝入量男性小于140 g/周，女性小于70 g/周)。不明原因的血清谷丙轉氨酶和(或)谷草轉氨酶和谷氨酰轉肽酶持續增高6個月以上，超聲檢查表現為肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎臟，肝臟遠場回聲逐漸衰減，肝內管道結構顯示不清，與彌漫性脂肪肝診斷標準相符且無其他原因可解釋，伴或不伴代謝綜合征相關組分。排除全胃腸外營養、自身免疫性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝損傷、肝豆狀核變性等所致的脂肪肝。Hp感染診斷參照《幽門螺桿菌感染診療指南》[5]，快速尿素酶試驗和組織學檢查均為陽性，則判定為Hp陽性。入組前1個月內未曾接受過根除Hp治療。采用隨機數字表法將患者分為兩組，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)?；颊吆炇鹬橥鈺?，本研究獲得我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 入院后，給予所有患者合理控制飲食和強化運動鍛煉指導。在對照組，給予多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準字H20059010]456 mg口服， 3次/d，二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)0.5口服，3次/d；觀察組在對照組治療的基礎上行Hp根治治療，即給予奧美拉唑腸溶膠囊(浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字H20065588)、克拉霉素膠囊(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H20067196)、阿莫西林膠囊(西南藥業股份有限公司，國藥準字H20083608)和膠體果膠鉍膠囊(江西藥都仁和制藥有限公司，國藥準字H20073987)四聯療法，持續2周。停藥1個月后，復查Hp。兩組均于治療2個月后評定療效。

1.3 檢測方法 使用ADVIA Centaur CP型全自動化學發光免疫分析儀(德國西門子公司)，以放射免疫法測定血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平(上海撫生生物科技有限公司)；采用比色法測定血清超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平(上海藥巢生物有限公司)；采用ELISA法測定白介素6(interleukin-6，IL-6)和IL-8水平(廣州瑞輝生物科技股份有限公司)；常規檢測血生化指標；采用放射免疫法測定空腹胰島素(fasting insulin，FINS，湖南海源醫療科技股份有限公司)，按照公式計算胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance index，HOMA-IR)，即HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。

2 結果

2.1 兩組Hp根除情況比較 在Hp根治治療停藥1個月后復查時，觀察組Hp轉陰79例(94.0%)，而對照組無Hp轉陰病例(P<0.01)。

2.2 兩組血清炎性因子水平比較 治療后，觀察組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6和IL-8水平顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血清炎性因子水平比較

與對照組比，①P<0.05

2.3 兩組血脂指標比較 治療后，觀察組血TC、TG和LDL-C水平顯著低于對照組(P<0.05)，而血HDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05，表2)。

2.4 兩組糖代謝和肝功能指標比較 治療后，觀察組FINS、HOMA-IR、ALT和AST水平顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

表2 兩組血脂水平比較

與對照組比，①P<0.05

表3 兩組糖代謝和肝功能指標比較

與對照組比，①P<0.05

3 討論

有報道顯示，Hp感染可能參與了NAFLD發病的病理生理過程，與胰島素抵抗、炎性細胞因子、脂肪細胞因子、Hp產生的毒素和腸道通透性增加有關[6,7]。

本研究結果顯示，Hp根治治療停藥1個月后觀察組Hp根除率為94.0%，提示Hp根治治療療效確切。有報道也發現根除Hp的四聯療法，即奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素和膠體果膠鉍，治療合并Hp感染的NAFLD患者，持續2周后Hp根除率達93.8%，提示上述四聯療法療效好[8-10]。

本研究結果顯示，治療后觀察組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6和IL-8水平顯著低于對照組，提示Hp根治治療能有效減輕NAFLD患者炎性反應。NAFLD常伴腸源性內毒素血癥的發生，導致核因子-κB信號傳導系統被激活，促使炎癥介質，如IL-6和TNF-α大量釋放，誘導炎癥反應，刺激炎癥指標如CRP的產生，誘發胰島素抵抗，提示炎癥因子在NAFLD發生、發展過程中發揮著重要的作用[11]。Hp屬強烈促炎細胞因子誘導物，長期慢性感染引起炎癥刺激會過度釋放血管活性物質和促炎細胞因子[12]。Hp感染與胰島素抵抗密切相關，可能與Hp感染釋放大量血管活性物質，促進血小板激活，誘導脂聯素下降，引起慢性萎縮性胃炎，形成活性氧，導致胃促生長素水平下降，影響凋亡過程[13]。TNF-α能引起胰島素抵抗，干擾胰島素信號，導致脂肪變性，可能在NAFLD的發病機制中發揮重要的促炎作用，是Hp感染相關的NAFLD一個關鍵性的調節物質[14]。根除Hp感染能增加循環脂聯素水平，阻止肝纖維化進展，減輕炎癥反應[15,16]。

有報道Hp可經IL-6和INF-α等多種細胞因子途徑誘發或加重脂質代謝紊亂，引起肝細胞內脂質過度沉積，導致NAFLD的發生。根除Hp能增加Hp陽性的NAFLD患者血HDL-C水平，降低TC、TG、LDL-C水平[17]。本研究發現，經治療，觀察組FINS和HOMA-IR明顯低于對照組，提示Hp根治治療能有效糾正Hp陽性的NAFLD患者糖代謝紊亂。根除Hp能改善Hp陽性的NAFLD患者胰島素抵抗水平，降低FINS和HOMA-IR[18]。分析Hp感染影響Hp陽性NAFLD患者血糖變化的具體機制，可能與Hp慢性長期感染所致系統性炎癥反應、激素水平，如瘦素等改變有關。

根除Hp治療能改善Hp陽性的NAFLD患者的肝功能[19]。但也有報道認為根除Hp對Hp陽性NAFLD患者血清ALT和AST水平并無明顯的影響，多因Hp感染引起的胰島素抵抗僅為NAFLD發病機制中的第一次打擊，而炎癥細胞因子、脂質過度氧化、氧化應激等參與的第二次打擊機制相對復雜，Hp感染可能在其進程中未扮演主要的角色[20]。分析上述報道與本研究存在偏差的原因，可能與該研究納入患者中以輕度脂肪肝患者居多、大部分人群僅處于第一次打擊的發病機制階段有關。我們認為，根除Hp治療后機體經自身代謝調節，能清除肝細胞內脂質蓄積，糾正脂質代謝紊亂，恢復肝細胞功能，改善病情。這些研究還處于初步階段，獲得的數據還需要進一步驗證和評估。