中皓：用生物人工角膜“照亮”世界

杜同芝

中國生物工程角膜產(chǎn)品不僅擁有完全自主知識產(chǎn)權，而且成功進入產(chǎn)業(yè)化階段，這將使中國數(shù)百萬角膜盲患者有望重見光明，并幫助中國在世界生物醫(yī)藥領域的激烈競爭中搶占先機。

視力受損是全球一大難題。來自世界衛(wèi)生組織2010年《視力殘疾全球數(shù)據(jù)報告》顯示：全世界約有2.46億人視力低下，3900萬人目盲。中國共有6726.4萬人視力低下，824.8萬人目盲，占世界盲人總數(shù)的21%。在眾多眼科疾病中，角膜疾病是全球第四大致盲病患。根據(jù)國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站2019年9月17日對外發(fā)布的消息，由青島中皓生物工程有限公司（以下簡稱中皓生物）創(chuàng)新研發(fā)的“脫細胞角膜植片”（生物工程人工眼角膜）獲得國家三類醫(yī)療器械注冊證，這標志著我國在人工生物眼角膜領域獲得重大突破。

一、世界難題：角膜匱乏

角膜是眼睛的窗戶，透明無血管，是人體唯一的免疫赦免區(qū)。角膜可以保證外界光線毫無障礙地通過，到達眼底，獲得清晰的成像。角膜病變致角膜失去透明性，變得混濁，但眼球內(nèi)部結構正常，如果能將病變角膜換掉，移換成透明健康的角膜，病人視力即可得到明顯改進，因此大部分角膜盲患者是可治療復明的。

但無論是國內(nèi)還是國外都面臨著角膜匱乏的普遍難題。一份發(fā)表于《美國醫(yī)學會眼科雜志》（JAMA Ophthalmology）的調(diào)查稱，在2012年8月至2013年8月期間，研究人員收集了占世界人口99.8%的157個國家的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，約有1270萬人在等待角膜移植。

在中國，這個數(shù)據(jù)是200萬人。2006年《第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查統(tǒng)計結果》表明因角膜病致盲患者約400萬人，85%的角膜盲源自感染性角膜病，每年新發(fā)的感染性角膜病致盲患者超過10萬人，其中約200萬人可以通過角膜移植手術復明。但角膜移植的短缺現(xiàn)象非常嚴重。根據(jù)前述美國醫(yī)學雜志的調(diào)查，這一年，只有116個國家進行了大約18.5萬次角膜移植手術，大約53%的世界人口無法接受角膜移植。中國并沒有官方組織統(tǒng)計過眼角膜的捐獻量，中華醫(yī)學會眼科分會角膜病學組的《角膜移植術專家共識2015》中提到，“據(jù)統(tǒng)計，全國每年完成角膜移植術的數(shù)量約為5000例?！?/p>

角膜病患者數(shù)量與捐獻供體數(shù)量極不相稱，供需比例之低，在醫(yī)療行業(yè)少有。導致眾多患者延誤治療或只能選擇保守藥物治療，感染得不到控制，最終摘除眼球，永遠失去光明。如何讓更多的盲人走出黑暗、重見光明？當前，角膜盲的治療方法主要包括人捐獻角膜手術移植、人工角膜移植術等。國外雖然已有以異質(zhì)性材料如玻璃、硅膠等為原料研發(fā)制作的人工角膜，但這些人工角膜均為人造高分子化學材料制成，存在生物相容性、力學特性差，臨床試驗效果不佳，無法形成連續(xù)化上皮，不能與患者自體組織完全整合等缺點，病人排異反應明顯。

由于歐美市場捐獻體系完善，供體相對充足，特別是美國的角膜捐獻不僅完全可以滿足角膜移植需求，甚至還可以供給其它國家，造成對于人工角膜的沒有市場需求，導致研發(fā)缺失。不得不面對全球人工角膜研發(fā)基礎薄弱的普遍性局面。這種情形在醫(yī)療其它細分領域非常罕見，是造成市場、研發(fā)被忽略的根本原因。

面對全球人工角膜研發(fā)基礎薄弱的普遍性，中國想要填補國內(nèi)外巨大的角膜需求缺口，必須完成人工角膜的自主研發(fā)，角膜移植是使角膜患者復明的唯一希望。因此角膜移植材料越來越受到重視，并成為解決角膜病新的突破方向。

二、中皓方案

面臨這一世界性難題，中國研發(fā)人員大膽嘗試利用生物工程技術制造適合人類的眼角膜。由于生物角膜屬于國際首創(chuàng)，中皓生物2010年踏足生物人工眼角膜研發(fā)領域之時，全球醫(yī)學在此仍是一片空白。

人的角膜看起來薄而透明，卻是由無數(shù)排列緊密、縱橫交錯網(wǎng)狀的膠原纖維構成，光靠化工分子材料等純?nèi)斯げ牧?，目前無法做出這樣精密復雜的結構。為了能夠解決人體捐獻角膜的供應不足，同時又要避免人工角膜排異性，而生物人工角膜則是利用人類眼角膜結構相近的動物角膜來代替人體捐獻角膜。

生物人工角膜一般采用異種生物角膜，經(jīng)過特殊工藝處理，去除了角膜中的細胞、雜蛋白、多糖等物質(zhì)的抗原性，保留了天然角膜基質(zhì)膠原蛋白結構，所以生物相容性好，生物安全性高，能與周圍組織快速整合，并隨著自身細胞的遷入改建，移植角膜逐漸透明，從而改善患者視力。目前生物人工角膜的適應癥是板層、深板層的角膜移植。

據(jù)中皓技術專家介紹，這一技術的關鍵是使用理想載體支架讓種子細胞正常生長與增殖，并最終形成與人角膜近似的正常組織結構。經(jīng)過兩年多的潛心研究，2012年2月，由中皓生物技術團隊研發(fā)的“一種組織工程人角膜基質(zhì)載體支架及其制備方法”終于問世，解決了上述關鍵問題。

2014年6月，公司的魚類膠原三維復合支架即“FC型角膜基質(zhì)替代物”和“人角膜基質(zhì)細胞”順利通過中國食品藥品檢定研究院的產(chǎn)品檢測，取得合格檢測報告。魚類膠原三維復合支架成功通過檢測，標志著公司原始創(chuàng)新、自主研發(fā)的海洋生物材料制備角膜基質(zhì)技術得到了國家權威機構的認可，跨出了臨床試驗關鍵一步。人工培養(yǎng)擴增的人角膜基質(zhì)細學胞批量通過國家級權威機構的系統(tǒng)檢測，這在國際上也是第一例。

創(chuàng)新研發(fā)的路上，永遠沒有“低垂的果子”。從項目立項、研發(fā)，到第一枚生物人工角膜進入臨床試驗，再到2019年獲得國家藥監(jiān)局批準注冊上市，中皓生物完成這“從0到1”的跨越，整整走了9年。

經(jīng)國家藥監(jiān)局審查認為，中皓生物生產(chǎn)的創(chuàng)新產(chǎn)品，與已上市同類產(chǎn)品相比，該產(chǎn)品所采用的脫細胞處理方式更加溫和，使所得角膜基質(zhì)的板層結構保留相對完整且抗原成分得以較大程度的脫除。該產(chǎn)品的獲批上市，為未累及全層的真菌性角膜潰瘍治療提供了新的選擇。

截至目前，包括中皓生物在內(nèi)全球僅有3家單位完成了生物人工角膜的臨床試險，而以角膜植片透明率為主要評價指標的就中皓一家。華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院眼科主任張明昌教授是全球做人工角膜移植病例最多的專家之一，他關于人工角膜移植術方面的論文發(fā)表在《美國移植雜志》上。張明昌教授認為，中皓生物的生物人工角膜具有生物相容性好、上皮生長快、免疫排斥低、感染控制好、植片透明度高等優(yōu)點。

英國皇家工程院院士、牛津大學化學工程終身教授崔占峰認為，生物工程角膜是我國在組織工程領域的又一大創(chuàng)新成果，而組織工程和再生醫(yī)學目前是生命科學最具挑戰(zhàn)性的前沿領域，正成為國際生物醫(yī)藥行業(yè)新一輪爭奪的重點。中國生物工程角膜產(chǎn)品不僅擁有完全自主知識產(chǎn)權，而且成功進入產(chǎn)業(yè)化階段，這將使中國數(shù)百萬角膜盲患者有望重見光明，并幫助中國在世界生物醫(yī)藥領域的激烈競爭中搶占先機。

三、為什么世界上第一個生物工程角膜會出現(xiàn)在中國

中山大學中山眼科中心主任醫(yī)師袁進介紹，中國之所以能在生物角膜移植領域取得成就，客觀上與發(fā)達國家供體充足、研發(fā)動力不足有關，但其科研價值依然值得高度評價，因為這不是跟隨發(fā)達國家研究思路過程中的“彎道超車”，而是從概念到應用都在世界上具有原創(chuàng)意義的科研成果。

生物醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)技術要求高，周期長，投入大，風險高，特別是在中國賺錢機會多、賺“快錢”機會多的大環(huán)境下，很少有企業(yè)愿意重金投資研發(fā)周期很長的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)項目。王寶泉說：“九年研發(fā)，企業(yè)之所以能夠堅持到現(xiàn)在，也得益于山東省、青島市、嶗山區(qū)、高新區(qū)等黨委、政府為幫助企業(yè)解決發(fā)展中的困難，先后出臺一系列優(yōu)惠政策和舉措，支持民營企業(yè)改革發(fā)展?！?/p>

青島市市場監(jiān)管局副局長柏建超表示，該企業(yè)的技術突破是青島市倡導新舊動能轉(zhuǎn)換的典型案例，也是全面轉(zhuǎn)換政府職能的一大成果。作為監(jiān)管部門，為大力扶持這類科技創(chuàng)新型企業(yè)，從產(chǎn)業(yè)疏導、生產(chǎn)車間規(guī)范、實驗室整改到注冊審批、專家評審，藥監(jiān)部門開辟綠色通道，僅耗時377天，刷新了青島市三類醫(yī)療器械審批的最短時限。

四、惠及世界

“改革開放40年來，中國的眼科在臨床和科研方面都取得了長足發(fā)展，世界各國越來越重視中國眼科學的相關研究成果。但是‘一帶一路沿線的有些國家還是相對比較落后的。我們可通過‘一帶一路光明行動去幫助一些相對落后的國家”，王寶泉說。

2018年9月，習近平主席在中非合作論壇北京峰會開幕式上的主旨講話中提出，“中國愿以打造新時代更加緊密的中非命運共同體為指引，在推進中非‘十大合作計劃基礎上，同非洲國家密切配合，未來3年和今后一段時間重點實施‘八大行動，”其中包括“開展‘光明行‘愛心行‘微笑行等醫(yī)療巡診活動”，并且要求優(yōu)化升級。

在國家衛(wèi)生健康委員會提出與沿線國家深化衛(wèi)生務實合作的大框架下，我國眼科與“一帶一路”沿線國家先后開展了一系列的交流與合作。2016年以來，我國的慈善項目“健康快車”多次走出國門，向“一帶一路”沿線國家提供免費白內(nèi)障復明手術和眼科醫(yī)療服務。中華醫(yī)學會、解放軍總醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院等機構，用實際行動踐行“一帶一路”倡議，為巴基斯坦、斯里蘭卡和緬甸等多國眼病患者帶來了光明。

王寶泉表示，順應國家“一帶一路”建設和援助非洲“光明行”等醫(yī)療巡診活動的大勢，中皓生物為響應習近平主席的“光明行”倡議，將在產(chǎn)業(yè)發(fā)展、科技攻關、人才引進等方面全面發(fā)力，多點突破，縱深推進，持續(xù)創(chuàng)新，開發(fā)不同類型產(chǎn)品，滿足不同患者需求，全力打造生物人工角膜行業(yè)的翹楚，為更多的角膜病患者帶來光明和希望。民營企業(yè)作為推動我國發(fā)展不可或缺的重要力量，發(fā)揮其在“一帶一路”中其真正的作用，為“防盲治盲”作出應有的貢獻，并努力帶動“一帶一路”沿線國家的眼科事業(yè)共同發(fā)展。