補腎疏肝法治療多囊卵巢綜合征Meta分析

林倍倍

多囊卵巢綜合征是一種常見婦科內分泌疾病，發病率為6%～10%[1]。本病臨床主要表現為月經稀發或閉經、不孕、肥胖、痤瘡，及卵巢增大呈多囊樣改變等，內分泌檢查常表現為高雄激素，高促黃體激素[2]，早期可能造成生育力受損，妊娠并發癥等影響，遠期可以并發心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、腫瘤等風險[3]。目前西醫治療多囊卵巢綜合征以干預生活方式，調節月經周期、降低雄激素水平、改善胰島素抵抗、誘發排卵為主，用藥主要包括達英-35、螺內酯、二甲雙胍、來曲唑、克羅米芬等[2]。

中醫古籍中無此病名的記載，但它散見于月經后期、閉經及不孕等疾病中。現代中醫學者認為多囊卵巢綜合征與肝腎關系密切，腎氣虛，精血不足，沖任空虛，亦或肝氣郁結，氣滯血行受阻，沖任阻滯，胞宮藏泄失職，故而經血不行，胞宮不孕。多位學者[4-6]發現補腎疏肝法對于治療腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征的臨床效果頗佳，能有效改善臨床癥狀，提高排卵率、妊娠率。但目前仍缺乏相關系統評價，故筆者通過Meta分析以探討其療效及安全性，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索檢索建庫之日—2019年4月知網(CNKI)、萬方、維普(VIP)、中國生物醫學文獻(CBM)、PubMed、Cochrane Library、Embase數據庫中文獻。中文檢索式為(“多囊卵巢綜合征”)AND(“補腎疏肝”OR“疏肝補腎”OR腎虛肝郁”OR“肝郁腎虛”)。英文檢索式為(“Polycystic Ovary Syndrome”)AND(“tonifying kidney and soothing the liver”OR“soothing the liver and reinforcing kidney”OR“kidney deficiency and liver stagnation”OR“liver stagnation and kidney deficiency”)。

1.2 納入標準①研究設計：納入文獻均須為隨機對照研究；②研究對象：經西醫診斷標準診斷為多囊卵巢綜合征，且中醫辨證分型為腎虛肝郁證者；③干預措施：治療組：補腎疏肝方劑或聯合基礎西藥治療，對照組：基礎西藥治療；④結局指標：有效率、排卵率、妊娠率、T值、LH值、LH/FSH值。

1.3 排除標準①非臨床隨機對照研究；②重復發表、數據缺失、數據有誤文獻；③結局指標不一致研究；④患者合并其他疾病或中醫證型不符；⑤患者近3月內服用過激素類藥物。

1.4 資料提取及文獻質量評價資料提取及文獻質量評價由2名研究者獨立完成并交換核對，采用Cochrane協作網風險偏倚評估工具針對每項研究進行“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”判定，包括隨機序列的產生、分配隱藏、受試者及研究人員盲法、結局評價者盲法、數據的完整性、選擇報告結果及其他偏倚6個方面。若存在分歧，則與第3位研究者討論決定。

1.5 統計學方法采用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。資料分析：①二分類變量：以相對危險度(RR)值及 95% 可信區間(95%CI)評價統計量；②連續性變量：以標準化均數差(SMD)或均數差(MD)及95%可信區間(95%CI)評價統計量。異質性檢驗：采用Q值檢驗和I2檢驗，①當P>0.1且I2≤50%，多個研究具有同質性，采用固定效應模型進行分析；②當P<0.1或I2>50%，多個研究具有異質性，采用隨機效應模型進行分析。以P<0.05為差異有統計學意義。發表偏倚：當納入文獻數量超過10篇時，使用漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果初步檢索得到671篇文獻，經文獻篩選最終將26篇文獻納入Meta分析。見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征共納入 26篇文獻[4-29]，1853例研究對象。見表1。

表1 文獻基本特征

續表

注：T為治療組，C為對照組；①有效率；②排卵率；③妊娠率；④T值；⑤LH值；⑥LH/FSH

2.3 文獻質量評價9篇文獻[9, 11, 12, 15, 16, 26-29]描述隨機方法，1篇[27]使用SPSS Transform進行分配隱藏，2篇[5, 20]實施單盲法，5篇[5, 7, 12, 13, 27]提及脫落或退出，所有文獻均按其方法學進行報告。偏倚風險見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率以有效率為結局指標共18篇文獻[5-11, 16-25, 28]，1299名研究對象，I2=40%，P=0.04，存在一定異質性，采用隨機效應模型進行統計分析，[RR=1.26，95%CI(1.17，1.36)，P<0.001]，差異有統計學意義，表明補腎疏肝方劑較西藥療效更佳。見圖3。

圖2 文獻偏倚風險圖

圖3 有效率森林圖

2.4.2 排卵率以排卵率為結局指標共6篇文獻[4, 6, 16-18, 28]，678名研究對象(1組[18]以排卵周期計算)，I2=0%<50%，P=0.54>0.1，提示無異質性，采用固定效應模型進行統計分析，[RR=1.31，95%CI(1.16，1.48)，P<0.001]，差異有統計學意義，表明補腎疏肝方劑提高排卵率效果優于西藥。見圖4。

圖4 排卵率森林圖

2.4.3 妊娠率以妊娠率為結局指標共14篇文獻[4-6,12,16-19,22,24-26,28,29]，1072名研究對象，I2=0%<50%，P=0.85>0.1，提示無異質性，采用固定效應模型進行統計分析，[RR=1.69，95%CI(1.45，1.98)，P<0.001]，差異有統計學意義，表明補腎疏肝方劑提高妊娠率效果優于西藥。見圖5。

圖5 妊娠率森林圖

2.4.4 T值以T值為結局指標共19篇文獻[4-16, 19, 23, 24, 26, 27, 29]，1212名研究對象，I2=89%>50%，P<0.001，存在異質性，采用隨機效應模型進行分析，[SMD=-0.20，95%CI(-0.55，0.16)，P>0.05]，差異無統計學意義，提示補腎疏肝方劑降低T值效果較西藥無差異。見圖6。

圖6 T值森林圖

2.4.5 LH值以LH值為結局指標共17篇文獻[4-6, 8-16, 18, 19, 24, 26, 27]，1118名研究對象，I2=92%>50%，P<0.001，存在異質性，采用隨機效應模型進行分析，[SMD=-0.78，95%CI(-1.22，-0.34)，P<0.001]，差異有統計學意義，提示補腎疏肝方劑降低LH值效果較西藥更佳。見圖7。

圖7 LH值森林圖

2.4.6 LH/FSH值以LH/FSH值為結局指標共14篇文獻[5-11, 13, 15, 16, 19, 23, 26, 27]，875名研究對象，I2=88%>50%，P<0.001，存在異質性，采用隨機效應模型進行分析，[MD=-0.37，95%CI(-0.53，-0.21)，P<0.001]，差異有統計學意義，提示補腎疏肝方劑降低LH/FSH效果優于西藥。見圖8。

圖8 LH/FSH值森林圖

2.5 不良反應對不良反應進行說明有13篇文獻[6-9, 12-14, 16, 19, 23, 24, 27, 28]，其中6篇對其詳細報道[7, 12, 13, 23, 24, 28]。2組不良反應發生率比較，[RR=0.36，95%CI(0.20，0.63)，P<0.001]，差異有統計學意義，表明補腎疏肝方劑安全性較好。見圖9。

圖9 不良反應發生率森林圖

2.6 發表偏倚以有效率進行發表偏倚分析，結果提示存在一定發表偏倚。見圖10。

圖10 有效率漏斗圖

3 討論

多囊卵巢綜合征與肝腎兩臟關系密切。《素問·上古天真論》提出： “二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下”。《傅青主女科》云：“經水出諸腎”。《萬氏女科》云：“憂愁思慮，惱怒怨恨，氣郁血滯而經不行”。《醫宗金鑒·婦科心法要訣》曰：“婦人從人，凡事不得專主，憂思、忿怒、郁氣所傷，故經病因于七情者居多”。腎藏精，肝藏血，腎主閉藏，肝主疏泄，二者乙癸同源，精血互生，維系藏泄，關系密切。腎虛肝郁則精血化生乏源，氣機運行不利，從而影響女子經血無法按時而轉。滬上國醫大師朱南孫教授治療多囊卵巢綜合征亦注重肝腎，腎虛不足，孕育乏力，肝氣郁結，動靜失常，氣血不和，故而月經難轉，胎孕難結。朱老提出“益腎資天癸充盛，溫煦助卵泡發育成熟”作為治療PCOS的總則，認為“動之疾制之以靜藥，靜之疾通之以動藥”，常結合周期加疏肝理氣通絡之品，“重在補腎，貴在養血，妙在調肝，功在疏通”，最終助卵排出，臨床常以調經促孕方、補腎活血方加減施治，效果甚佳[30]。

本研究納入26項研究共1853名患者，通過Meta分析認為補腎疏肝法治療腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征在有效率，提高排卵率、妊娠率，降低LH值及LH/FSH值方面效果較優，但在降低T值方面療效不顯，總體臨床療效較顯著，安全性較好。對于降低T值方面療效不顯，多項研究[31-34]發現腎虛肝郁型PCOS患者臨床內分泌高LH，高LH/FSH表現較其他證型更為顯著，其他證型高T值表現較腎虛肝郁型更為顯著，故而補腎疏肝法對其治療可能變化值不大。

本系統評價仍存在局限性。一方面，納入的研究方法學質量不高，偏倚風險多為不清楚，僅9項研究報道了具體隨機方法，1項報道了分配隱藏方案，2項研究報道了盲法。另一方面，根據漏斗圖顯示存在一定發表偏倚，本文納入的研究均為已發表研究，無法獲得未發表文獻加以納入及分析，對于結果的準確性有一定影響。

綜上所述，補腎疏肝法治療腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征臨床療效較為顯著，安全性較好，但由于本次系統評價納入研究質量不高及發表偏倚的存在，一定程度上影響到了結論的可靠性。今后仍需要更多方法學高質量、多中心、大樣本的隨機對照試驗來增強結果的可靠性，以進一步驗證其療效。