可溶性致癌抑制因子2、心型脂肪酸結合蛋白評估重癥急性胰腺炎患者早期心肌損傷及預后的價值

石欣榮 吳 倩 程 雪

(河北醫科大學附屬衡水市人民醫院肝膽外科， 衡水市 053000，電子郵箱：h13613186428@163.com)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)臨床病死率高達40%～50%，常常伴有多臟器損傷，出現心肌損傷時病死率進一步增加，心力衰竭是導致SAP病死率最高的并發癥之一[1-2]。可溶性致癌抑制因子2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)是心肌細胞和心肌成纖維細胞受負荷變化時分泌的一種血清蛋白，與心肌壞死相關。心型脂肪酸結合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP)是一種新型生化標志物，與心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin,cTn)I相比，其能更靈敏、更及時地反映心肌損傷情況[3]。本研究分析SAP患者sST2、H-FABP水平變化特點及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年3月至2019年3月在衡水市人民醫院住院治療的240例急性胰腺炎患者為觀察對象。入選標準：診斷符合《中國急性胰腺炎診治指南》[4]，發病時間<24 h，預期存活時間>7 d。排除其他急腹癥以及嚴重的免疫系統疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤等患者。根據患者病情[4]分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)患者132例(MAP組)和SAP患者108例(SAP組)。MAP組中男性70例、女性62例，年齡16～56(51.76±4.24)歲；SAP組中男性68例、女性40例，年齡16～56(52.31±5.02)歲。按照患者入院后7 d的預后情況，SAP組又分為存活組(82例)和死亡組(26例)，其中存活組男性58例，女性24例，年齡17～55(52.46±5.12)歲；死亡組男性10例，女性16例，年齡16～56(51.92±4.87)歲。各組性別、年齡比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會批準；患者或家屬對本研究知情同意并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者入院后根據病情，給予禁食水、胃腸減壓、生長抑素持續泵入、維持生命體征、抗生素抗感染及對癥處理等個體化治療。

1.2.2 觀察指標：分別于患者入院后2 h、8 h、72 h采集其清晨空腹肘靜脈血8 mL，其中3 mL血標本應用Cardiac Reader 自動檢測分析儀測定cTnI(正常值：0～0.5 ng/mL)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP；正常值：0～250 pg/mL)水平，試劑購自瑞士ROCHE公司生產(批號：170574)。5 mL血標本經過3 000 r/min離心10 min后，分離血漿置于-80℃冰箱保存，采用酶聯免疫吸附法檢測sST2水平(正常值：<35 ng/mL)，試劑盒由美國C&D公司提供(批號：H50015)。采用雙抗體兩步夾心酶聯免疫吸附法檢測H-FABP水平(正常值：0～6.0 g/L)，試劑盒由美國GBD 公司提供(批號：H022-5)。

1.3 統計學分析 用SPSS 19.0統計進行統計分析。計量資料采用(x±s)表示，兩樣本均數比較采用獨立樣本t檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數資料采用百分率或構成比表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；相關性分析用Pearson相關檢驗；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析sST2、H-FABP對SAP患者預后的評估價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 MAP組與SAP組cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平比較 兩組間cTnI、H-FABP、sST2、NT-proBN差異有統計學意義(F組間=21.053、13.863、23.032、15.329，均P組間<0.001)，入院后8 h和72 h SAP組上述指標高于MAP組，入院后2 h SAP組H-FABP、sST2水平高于MAP組(均P<0.05)；cTnI、H-FABP、sST2、NT-proBN均有隨時間變化的趨勢(F時間=52.072、21.923、23.032、15.329，均P時間<0.001)；分組與時間有交互作用(F交互=10.492、11.082、11.702、10.182，均P交互<0.001)。見表1。

表1 MAP組與SAP組cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平(x±s)

組別nsST2(ng/mL)入院后2 h入院后8 h入院后72 hNT-pro-BNP(pg/mL)入院后2 h入院后8 h入院后72 hMAP組13220.02±2.1219.86±2.3120.33±2.37167.52±28.72165.04±32.53170.42±32.48SAP組10890.73±3.41?149.94±8.72?176.91±9.53?152.04±28.49603.24±72.17?911.72±89.31?

注：與MAP組比較，*P<0.05。

2.2 存活組和死亡組cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平比較 兩組cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平比較差異具有統計學意義(F組間=4.203、11.374、1.294、1.863，均P組間<0.001)，入院后8 h、72 h死亡組上述指標高于存活組，入院后2 h死亡組sST2及H-FABP水平均高于存活組(P<0.05)；兩組cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平均有隨時間變化趨勢(F時間=2.421、11.374、3.877、3.337，P時間<0.001)；時間與分組具有交互作用(F交互=1.716、11.374、3.214、1.356，P交互<0.001)。見表2。

表2 存活組和死亡組cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平比較(x±s)

組別nsST2(ng/mL)入院2 h入院8 h入院72 hNT-pro-BNP(pg/mL)入院2 h入院8 h入院72 h存活組8287.31±2.41147.64±7.28 169.17±6.74 164.27±27.19568.24±24.34 857.32±53.72 死亡組2693.14±3.15?173.51±6.12?184.11±5.31?171.62±32.18748.49±26.74?1142.03±95.26?

注：與存活組比較，*P<0.05。

2.3 SAP患者sST2、H-FABP與cTnI的相關性 入院后8 h,SAP患者sST2、H-FABP水平與cTnI水平呈正相關(r=0.581、0.607,均P<0.001)。

2.4 sST2、H-FABP預測SAP患者預后的價值 ROC曲線分析結果顯示，入院后8 h,sST2、H-FABP預測SAP患者死亡的曲線下面積分別為0.792、0.713(P=0.003、0.001)，靈敏度分別為0.962、0.846，特異度分別為0.756、0.622，臨界值的95%CI分別為0.689～0.895、0.585～0.841。見圖1。

圖1 入院后8 hsST2、H-FABP預測SAP患者預后的ROC曲線

3 討 論

急性胰腺炎的發病率近年逐漸升高[5]，根據病情程度，急性胰腺炎可分為MAP和SAP，MAP不伴有器官功能衰竭及并發癥，而SAP伴有持續的器官功能衰竭，其病情兇險且變化迅速、死亡率高[6]。心臟受累是急性胰腺炎常見的并發癥之一，而SAP患者更容易出現心臟損傷，機制可能是[7]：(1)SAP早期外周血管擴張、機體出現低血容量、缺氧、疼痛、應激等因素，造成內臟血流重新分布，引起冠狀動脈循環血量減少，導致心肌損害。(2)炎癥細胞釋放心肌抑制因子，抑制心肌收縮；炎癥介質激活腎素-血管緊張素系統，引起心臟缺血缺氧。(3)內毒素直接影響心肌代謝、干擾細胞凋亡，導致心肌死亡，同時內毒素還引起心血管的痙攣、收縮，造成血流動力學紊亂。(4)凝血系統被激活，引起血液黏度增加，導致冠狀動脈內血栓形成。(5)自主神經功能失調，交感神經興奮，釋放大量兒茶酚胺，而高濃度的兒茶酚胺導致心肌損傷及心律失常。SAP后的心臟損傷臨床表現為心肌缺血、心律失常和心功能不全，嚴重者甚至還出現急性心肌梗死、心包壓塞、應激性心肌病、猝死。心肌損傷后可誘發多器官功能障礙綜合征的發生，導致不良臨床結局。但SAP早期的心臟損傷是可逆的，因此，及時正確地評估患者心臟功能有助于患者病情的恢復。

脂肪酸結合蛋白是參與長鏈脂肪酸攝取轉運以及代謝調節的低分子水溶性蛋白質，廣泛存在于脂肪代謝相對活躍的組織。H-FABP在心肌損傷早期為心肌收縮供能，心肌損傷后1～3 h開始升高，4～8 h內達到峰值，12～24 h內恢復正常水平，是診斷心血管系統疾病常用的指標之一[8]。cTn于心肌損傷后3～6 h水平升高，18～24 h達到高峰，可持續6～10 d。本研究中，入院后2 h MAP和SAP患者的cTnI均處于正常范圍，但SAP組H-FABP水平升高且高于MAP組，而MAP組H-FABP水平處于正常范圍，與相關報告結果相似[9]。這提示與cTnI相比，H-FABP可以更早地反映心肌損傷情況。本研究結果還顯示，死亡組各時點的H-FABP水平高于存活組，提示H-FABP或可用于評估SAP患者的預后情況。

NT-proBNP是公認的可用于心血管疾病危險分層及預后評估的肽類激素。NT-proBNP水平與心功能、心肌缺血壞死程度密切相關，但易受年齡、腎功能及體重等影響[10]。有學者發現，心肌損傷早期NT-proBNP無法精確地反映病情嚴重程度或評估預后，但在發病后24 h或72 h，其對SAP心肌損傷有預測的價值[11]。腫瘤抑制因子2(suppression of tumorigenicity 2，ST2)是白細胞介素1受體家族成員之一，分為跨膜 ST2和sST2。sST2是受機械應力誘導產生的一種心肌負荷過大或心肌損傷的標記物[12]，參與機體多種病理生理過程，同時可反映炎癥、纖維化及心肌牽張力，可預測不良心血管事件的發生[13]。心肌缺血、缺氧后，引起單核巨噬細胞系統激活，促炎因子可激活相鄰心肌細胞分泌sST2[14]；同時，心肌壞死后及早期液體復蘇產生的心臟機械超負荷，也可誘導sST2的產生。sST2于心肌損傷后2～4 h 升高，在6～17 h達到峰值，發病1周后逐步下降，是心力衰竭的獨立預測因子，能準確預測心衰的嚴重程度，且不受腎功能、肥胖指數、年齡等因素的影響[15]，可彌補NT-pro-BNP的不足。本研究結果顯示，入院后2 h，MAP組和SAP組兩組患者的NT-proBNP水平差異無統計學意義，但SAP組sST2水平明顯升高且高于MAP組，而MAP的sST2水平仍處于正常水平，且死亡組sST2高于存活組(P<0.05)，提示SAP組患者心肌損傷更為嚴重，而sST2能較NT-proBNP更早地反映心肌損傷程度。

本研究相關分析結果顯示，SAP患者入院8 h后,sST2和H-FABP水平與cTnI呈正相關(均P<0.05)，提示SAP患者早期sST2、H-FABP水平越高，心肌損傷越重。此外，sST2、H-FABP預測SAP患者預后的曲線下面積分別為0.792、0.713，表明sST2、H-FABP或可用于預測SAP患者的預后。

綜上所述，在發病早期，SAP患者sST2和H-FABP水平均升高，這兩個指標或可用于評估SAP患者心肌損傷程度與疾病預后。