腦膠質瘤的中藥治療現狀

趙雯 徐宏治

摘 要 膠質瘤是腦內常見的侵襲性原發腫瘤，治療效果不理想，尋找有效的治療方法刻不容緩。已有研究證實，有些中藥有抗腦膠質瘤作用，其中研究比較多的包括細辛醚、川芎嗪、當歸、芍藥苷、姜黃素、蛇床子素、類黃酮等，但這些藥物的抗腦膠質瘤作用機制各異。全文綜述腦膠質瘤的中藥治療現狀，為膠質瘤的中藥治療提供參考。

關鍵詞 膠質瘤；中藥；活性成分；機制

中圖分類號：R739.41 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）10-0003-05

Current Situation of traditional Chinese medicine in the treatment of glioma

ZHAO Wen1， XU Hongzhi2

（1. Department of Anaesthesiology of Huashan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Department of Neurosurgery of Huashan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Glioblastoma（GBM） is the common and aggressive primary brain tumor in adults with poor prognosis， and the more effective GBM therapeutic options are urgently needed. A large number of studies show that traditional Chinese medicine is effective in the treatment of GBM， and among of them many researches， both domestic and foreign， focus on the study of active constituents of traditional Chinese medicine， including B-asarone， 2，3，5，6-tetramathylpyrazine（TMP）， angelica sinensis， paeoniflorin（PF）， curcumin， Osthol and flavonoids， which have multiple mechanisms of anti-glioma effects. This paper reviews recent researches on current situation of traditional Chinese medicine in the treatment of GBM， and provides the reference for traditional Chinese medicine in the treatment of GBM.

KEY WORDS glioma； traditional Chinese medicine； active constituent； mechanism

神經膠質瘤是中樞神經系統最常見的惡性腫瘤，起源于神經膠質細胞。占所有顱內腫瘤的一半以上，高級別膠質瘤生長迅速，術后復發快，死亡率高。目前，膠質瘤的治療方法包括手術、化療和放療，基因治療和免疫治療也在積極研究中。但總體療效仍不理想，膠質瘤發生、發展的生物學機制仍不清楚。隨著科研的進步，發現了幾種中藥可以抑制膠質瘤發展。傳統醫學與現代科學方法相結合，為膠質瘤的治療提供了新的研究方向。

1 細辛醚（B-asarone）

細辛醚是石菖蒲屬主要成分。細辛作為君藥，與丁香、瓜蒂、糯米、腦子、麝香配伍成透頂散，主治偏正頭風，夾腦風。細辛醚可以通過血腦屏障，并主要分布在腦，影響中樞神經系統，保護神經元。

2017年Wang等[1]的研究顯示，細辛醚可促進替莫唑胺（TMZ）進入膠質瘤細胞，降低P糖蛋白（P-gp）和多種藥物抗性-1（MDR1）的表達。2018年Wang等[2]發現，B-asarone能抑制膠質瘤U251細胞生長，在GO/G1階段阻斷DNA循環。細辛醚可能通過P53/Bcl-2/bclin1和P53/AMPK/mTOR信號通路促進U251細胞的自噬。異質性胞核核糖核蛋白A2/B1（hnRNP A2/B1）是一種與人膠質瘤細胞生長密切相關的致癌蛋白，調控mRNA的剪接和轉運，參與生長調控和癌變。2018年Li等[3-4]的研究顯示，細辛醚通過調控hnRNP A2/B1相關信號通路，促進Bcl-x選擇性剪接，提高Bcl-xS/Bcl-xL的比例，調節p21、p27、Cdc25A、cyclin D、cyclin E和CDK2，誘導G1期細胞周期阻滯，誘導細胞凋亡和細胞周期阻滯，抑制了上皮間質轉化（EMT）過程，阻斷了膠質瘤U251細胞的遷移、侵襲和粘附。

2 川芎嗪（2，3，5，6-tetramathylpyrazine，TMP）

川芎（wallichi franchat）最早見于公元前200年的中醫著作《神農本草經》。川芎是君藥，與白芷、羌活、細辛、防風、荊芥、薄荷、甘草等川芎茶調丸，作為治風劑，具有疏風止痛之功效。主治風邪頭痛。其生物活性成分2，3，5，6-四甲基吡嗪（TMP），于1973年從川芎中提取，是Ca2+拮抗劑。

TMP主要通過其神經保護作用被認為具有治療膠質瘤的潛力。2013年Chen等[5]研究發現，TMP通過下調在腫瘤發展中發揮關鍵作用的趨化因子受體CXCR4的表達，保護腦神經細胞，抑制膠質瘤。CXCR4在免疫系統中調控著免疫過程的多樣性，阻斷SDF1/CXCR4通路，增強特異性免疫殺滅腫瘤細胞。TMP有可能在體內完善免疫系統CXCR4通路，發揮治療腫瘤和神經保護的生物活性。對原代培養的腦神經細胞與100 μmol/L TMP體外共培養14 d后，與對照組相比，TMP能有效促進神經元存活，抑制過氧化氫誘導的腦神經細胞Ca2+和谷氨酸釋放。在膠質瘤-神經元共培養系統，進一步證實TMP在抑制膠質瘤細胞和保護腦神經細胞方面的生物活性。2012年Keming等[6]研究發現，TMP介導的C6膠質瘤的抑制和神經保護涉及CXCR4表達的抑制，無論是單獨培養還是聯合培養，趨化因子受體CXCR4在腦神經細胞和C6膠質瘤細胞中表達均顯著降低，與CXCR4拮抗劑AMD3100相比，TMP對膠質瘤的抑制和神經保護作用更有效。Chen等[5]認為TMP治療膠質瘤的機制主要有：（1）能有效抑制腦神經細胞中Ca2+的升高；（2）能有效抑制腦神經細胞谷氨酸的釋放；（3）顯著降低C6膠質瘤細胞的遷移和增殖；（4）介導的抑制C6膠質瘤細胞，神經保護包括降低CXCR4表達。2008年Fu等[7]研究TMP抑制膠質瘤細胞活性和谷氨酸神經興奮毒性，測試了TMP對神經膠質瘤細胞株和移植到大鼠腦中的神經膠質瘤，結果表明TMP可以抑制膠質瘤的生長，保護神經元免受膠質瘤誘導的興奮性侵襲。

3 當歸

當歸（angelica sinensis，oliv）作為一種中藥，在中國已有2 000多年的歷史。作為君藥，與川芎、芍藥、熟地等，再輔以其他中草藥構成加味四物湯。是補血、養血的經典方劑，也是婦科最常用的藥物。當歸具有神經保護、抗氧化、抗炎、免疫調節等多種治療作用。

當歸多糖（Aps）是當歸的生物活性成分。2017年Zhang等[8]利用人膠質細胞瘤細胞系U251進行體外和體內模型的研究，結果顯示Aps能明顯抑制U251細胞的生長和增殖，誘導其凋亡。Aps能有效降低細胞周期調節因子cycdlins D1、cycdlins B、cycdlins E的表達，下調凋亡抑制蛋白Bcl-2表達，促凋亡蛋白Bax和裂解的胱天蛋白酶3表達增加，抑制轉化生長因子-β（TGF-β）信號通路，刺激上皮細胞鈣粘蛋白（E-cadherin）表達，從而抑制細胞生長，促進細胞凋亡。

2006年Tsai等[9]從當歸中提取的天然化合物正丁苯酞（n-butylidenephthalide，BP）能抑制惡性腦瘤的生長。BP上調包括p21和p27在內的Cyclin激酶抑制劑（CKI）的表達，降低成視網膜細胞瘤（RB）蛋白的磷酸化，下調細胞周期調控因子，致人膠質母細胞瘤（GBM）細胞DBTRG-05MG系、大鼠GBM細胞RG2系在Go/G1期細胞阻滯。在DBTRG 05MG和RG2細胞中，BP均顯著上調并激活凋亡相關蛋白。體外實驗結果表明，BP可觸發p53依賴和獨立的凋亡通路。在體內，BP抑制了大鼠皮下和人腦腫瘤細胞的生長，降低原位GBM腫瘤體積，顯著延長生存時間。2005年Tsai等[10]觀察當歸氯仿提取物（AS-C）對GBM的作用，認為AS-C通過調控細胞周期和凋亡，抑制惡性腦腫瘤細胞生長。AS-C可以上調包括p21在內的cdk抑制劑的表達，降低Rb蛋白的磷酸化，從而使DBTRG-05MG和RG2細胞在G0/ G1期發生細胞阻滯。凋亡相關蛋白在DBTRG-05MG細胞和RG2細胞顯著增加并活化。體外實驗顯示AS-C可觸發p53依賴和p53獨立的凋亡通路。在體內研究中，AS-C不僅可以抑制大鼠和人源性惡性腦瘤的生長，還可以使原位GBM體積縮小，延長生存期。

4 芍藥苷（paeoniflorin，PF）

PF是傳統中草藥赤芍的主要成分，在中藥中應用廣泛[11-16]，具有修復損傷、保護神經、抗炎、免疫調節等作用[17-19]。作為君藥，赤芍與生地黃、大黃、白茅根等同用，可治療血熱、吐血；與金銀花、天花粉、乳香等同用，可治療熱毒壅盛、癰腫瘡瘍；與當歸、川芎、延胡索等同用，可治療血滯經閉、痛經、癥瘕腹痛等癥。芍藥苷可以抑制腫瘤的生長、侵襲和轉移，被視為較有前途的抗膠質瘤藥。2018年Ouyang等[20]認為芍藥苷通過滅活腫瘤細胞中S期激酶相關蛋白（Skp）2發揮抗腫瘤作用。Skp2已經被證明可以調節腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷移、衰老、糖酵解和Warburg效應以及癌癥干細胞的自我更新和功能[21]。Skp2是膠質瘤治療的潛在治療靶點。Ouyang等[20]發現PF可抑制膠質瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，誘導G2/M阻滯和凋亡。PF治療的膠質瘤細胞Skp2表達下調，Skp2過表達可消除PF的抗腫瘤作用。PF治療可抑制異種移植小鼠模型中U87腫瘤細胞生長，通過抑制膠質瘤細胞中Skp2的表達部分發揮了抗腫瘤作用。此外，PF通過上調microRNA-16和抑制基質金屬蛋白酶（MMP）-9抑制膠質瘤細胞的增殖[18]，通過促進信號傳感器和轉錄激活因子（STAT）3的降解抑制膠質瘤的生長和增殖[19]。

5 姜黃素（curcumin）

姜黃素是印度植物姜黃中的主要成分，用于治療炎癥已有幾千年的歷史。姜黃素具有抑制膠質瘤的增殖、誘導細胞凋亡、抑制侵襲轉移、減少血管生成等抗腫瘤特性[22-24]，可以調節多種對腫瘤干細胞自我更新和生存重要的信號通路。2017年Gersey等[25]研究認為，姜黃素通過誘導活性氧（ROS）降低膠質母細胞瘤干細胞的惡性特征。ROS是氧代謝形成的天然產物，在正常細胞信號轉導和體內穩態的調節中發揮著重要作用。ROS的失調與許多疾病有關，如癡呆、心血管疾病以及癌癥[26-28]。目前的研究也表明，ROS對腫瘤干細胞（CSCs）具有抗腫瘤作用，這些作用是通過調節包括有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和Janus kinas（JAK）-信號傳感器和STAT3信號級聯的幾個分子通路實現的[29-33]。MAPKs和JAK-STAT3通路的畸變已被證明在GBM的發生中起關鍵作用[34]。

2017年Gersey等[25]發現姜黃素通過誘導ROS下調STAT3活性靶向成膠質細胞瘤干細胞。STAT3在GBM中的重要性已經被明確[35]，抑制STAT3信號通路會降低生殖干細胞（GSC）在培養和原位異種移植模型中的存活率。此外，STAT3下游靶蛋白Survivin水平與星形細胞瘤分級相關，是患者預后不良的先兆。低劑量的姜黃素抑制GSC的自我更新，是化療后GBM復發的一個重要特征，姜黃素以劑量依賴方式降低GSC的生存能力，這些結果均表明姜黃素可能是一種安全的膠質瘤化療藥物。2012年Thani等[36]研究發現姜黃素和chokeberry提取物均可通過誘導細胞凋亡和降低MMP基因表達抑制細胞侵襲發揮其抗癌作用。2010年Perry等[37]研究認為，姜黃素通過抑制膠質母細胞瘤的腫瘤細胞生長和血管生成抑制腫瘤生長。

6 蛇床子素（Osthole）

蛇床子果實中含有豐富的Osthole，Osthole是從傘形科植物中分離得到的一種具有廣泛藥理作用的天然香豆素。常與山茱萸肉、南五味子、車前子配伍用于治療白帶因寒濕者，是中藥的常用成分。Osthole有對膠質瘤等其他多種惡性腫瘤的治療作用。Osthole在大腦中保護神經元的重要作用及穿透血腦屏障的能力表明，它可能成為腦腫瘤化療的未來藥物。

2015年，Lin等[38]將普通膠質瘤細胞系U87分別在0、50、100、200 mmol/L濃度下進行Osthole處理，結果發現蛇床子通過上調miR-16表達和下調MMP-9表達可抑制U87細胞的增殖，加速其凋亡。2013年Ding等[39]研究了Osthole對C6大鼠膠質瘤細胞的作用，認為蛇床子對膠質瘤細胞具有抗癌作用，包括增殖抑制、凋亡誘導和遷移/侵襲抑制。在經過Osthole處理的C6細胞中也觀察到PI3K/Akt和MAPK信號通路的抑制。PI3K/Akt信號通路主要通過觸發磷酸化水平，參與調控癌癥的進展。細胞周期蛋白D1表達增加與幾種癌癥有關，Osthol可以減少DI的表達。2014年Lin等[40]提出Osthole通過阻斷PI3K/Akt通路抑制胰島素樣生長因子-1（IGF-1）誘導的EMT。EMT是腫瘤細胞發生轉移的關鍵步驟，多種生長因子均可誘導其發生轉移。IGF-1能夠誘導GBM8401細胞產生EMT。Osthole可逆轉IGF-1誘導的形態學改變，上調上皮標志物表達，下調間充質標志物表達。傷口愈合實驗也表明，Osthole可抑制IGF-1誘導的GBM8401細胞遷移。Osthole降低了Akt和GSK3的磷酸化，恢復了GSK3p在抑制EMT轉錄因子Snail和Twist表達中的生物活性。

7 類黃酮（flavonoids）

類黃酮（flavonoids）是植物物種合成的一類多酚類化合物，具有多種生物活性，如抗氧化、抗炎、抗病毒和抗癌作用。最近，一些研究發現類黃酮具有對GSCs的治療潛力[41-42]。

2016年，Kim等[43]研究發現，黃酮類化合物，特別是芹菜素和槲皮素，可以降低GBM干細胞的自我更新能力。黃酮類化合物通過調控GBM細胞的遷移和侵襲抑制GBM轉移。芹菜素對GSC的抑制作用可能是由c-Met信號通路下調引起的。芹菜素阻斷了c-Met及其下游效應物、STAT3、AKT和絲分裂原活化蛋白激酶的磷酸化，從而降低了GSC標志物如CD133、Nanog和Sox2的表達水平。

8 結語

中醫藥博大精深，其在抗癌治療中的應用仍有很多值得探索。中藥以多途徑、多靶點、多效性和少不良反應等特點，相比于其他傳統化療藥物而言，應用前景值得期待。膠質瘤的發生、發展機制及病程特點因人而異，個體化綜合治療是未來膠質瘤治療的趨勢，中藥活性成分的研究為增加治療手段和開展個體化治療奠定了一定基礎。但相信隨著更多研究的深入開展，中藥在治療膠質瘤的治療上必定會添上濃墨重彩的一筆。

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