微創手術聯合術后腹腔熱灌注對進展期食管胃交界部腺癌患者血清腫瘤標志物及復發的影響

張成川，姜力豪，曾夢華，胡秀娟

(1.重慶市大足區人民醫院 a.普外科，b.腫瘤科，c.科教科，重慶 大足 402360；2.重慶醫科大學附屬第一醫院胃腸外科，重慶 400016)

消化道惡性腫瘤發生于腹腔內的轉移是造成患者死亡的最主要原因；進展期食管胃交界部腺癌(AEGJ)是一種常見的消化道腫瘤，可導致惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等，其常用的治療方法為外科手術及放化療等，其中腹腔鏡微創手術的療效已逐漸被認可；但仍有部分患者術后出現復發，故如何有效減少術后復發具有重要的臨床意義[1，2]。而近年來，隨著化療技術的發展與成熟，腹腔熱灌注化療已逐漸被應用于多種腹部腫瘤治療中，可提高局部區域的化療藥物濃度而提高化療療效，有助于減少復發而改善患者預后[3]。此外，腫瘤標志物是指惡性腫瘤刺激產生的標志物，其血清水平可反映腫瘤的增殖及病情情況，對患者預后也具有一定的臨床評估價值，其中癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原724(CA724)是與AEGJ有關的腫瘤標志物[4]。本研究對AEGJ患者行微創手術聯合術后腹腔熱灌注化療，并對患者血清腫瘤標志物及復發情況進行探討，以期為治療AEGJ提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2015年11月至2018年8月我院收治的AEGJ患者68例，納入標準：術前經胃鏡、活檢病理等確診為AEGJ[5，6]，術前相關檢查無手術和化療禁忌證，年齡>18歲，無心、腦、肝、腎、肺重大基礎疾病，無精神病病史；術前影像診斷初步判定T分期為T3期以內的腫瘤患者，所有患者術前均簽署手術同意書。排除標準：遠處轉移、腹腔種植，妊娠期、哺乳期女性，術前有放療、化療、免疫、激素等治療史。依據隨機數字表法分為A組和B組各34例，兩組患者基本資料比較差異無統計學意義(P> 0.05)。見表1。此研究項目經醫院倫理委員會同意通過。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法兩組均接受同一組醫護人員實施的臨床治療。①常規腹腔鏡微創手術治療，均給予消毒鋪巾、全麻、開放靜脈、監測生命體征等準備，于臍下1 cm穿刺作為觀察孔、建立12～15 mmHg 的CO2氣腹、于平臍左右5 cm及肋緣下左右上腹部水平穿刺作為操作孔，腹腔鏡下切除AEGJ-R0并行D2淋巴結清掃[5]。②術后常規化療，給予常規化療治療，20 mg/m2順鉑，第1～5 d，75 mg/m2多西他賽，第1 d，150 mg/m2氟尿嘧啶，便攜式微量輸液泵持續輸注24 h，第1～5 d，21 d為1周期，共4周期[5～7]。③術后腹腔熱灌注化療，B組術畢于左、右腹壁上、下分別戳孔留置專用灌注管各1根并接抗返流無菌引流袋、縫合固定，腹腔熱灌注化療治療前6 h給予地塞米松10 mg +治療前1 h西咪替丁0.4 g +治療前1 h苯海拉明10 mg[6～8]，術后1 d連接BR-TRG-Ⅱ型BRM體腔熱灌注治療系統，于術后1～2 d進行治療，參數設置：腹腔灌注液為生理鹽水，4000～6000 ml，化療藥物選用國產紫杉醇針(第1d為100 mg/m2，第2 d為75 mg/m2)，腹腔溫度控制范圍40～45 ℃，治療結束后在腹腔內保留約1000 ml的化療液，于術后3 d拔除灌注管[5～9]。

1.3 指標觀察①腫瘤標志物，于術前和術后3、6、12個月抽取外周血3 ml置入無菌試管中，分離血清(3000 r/min、10 min)后采用酶聯免疫吸附法檢測CEA、CA199、CA724；②復發情況：通過電話、復診(全腹部+胸部CT增強掃描)等方式記錄1年復發情況；③不良反應：包括肝腎功能下降、白細胞計數(WBC)下降、嘔吐、腹部不適等。

1.4 統計學方法運用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以均數±標準差表示，比較采用t檢驗。計數資料以率(%)表示，比較采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清患者CEA、CA199、CA724水平比較兩組術前血清CEA、CA199、CA724水平差異無統計學意義(P> 0.05)，術后3、6、12個月各指標明顯低于術前，且B組術后明顯低于A組，差異有統計學意義(P< 0.05)。見表2。

表2 兩組患者術前和術后血清CEA、CA199、CA724水平比較

2.2 兩組不良反應及復發率情況比較兩組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(χ2=0.736，P> 0.05)。復發率B組明顯低于A組，差異有統計學意義(χ2=4.610，P< 0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應及復發率比較 [n(%)]

3 討論

AEGJ是指癌中心位于食管胃連接線上下5 cm內的腺癌，其早期無明顯癥狀或特異性癥狀而不易被發現，AEGJ的解剖位置特殊，單純手術治療難以完全徹底清除癌灶[6，7]。因此腹腔鏡手術+化療是臨床上治療AEGJ等腫瘤的常用方法[8～12]。近年來，腹腔熱灌注化療通過往腹腔內持續循環灌注加熱的化療藥物和灌注液的藥液，可有效提高局部區域的化療藥物濃度[13，14]。腹腔熱灌注中使用的大量稀釋劑會沖洗掉大部分游離癌細胞，熱量和化學療法的協同作用會破壞剩余的癌細胞。另一個優點是，進入腹膜腔的藥物最終會通過門靜脈吸收到肝臟中，并且可能對肝微轉移具有抗腫瘤作用。

AEGJ的細胞癌變過程中，會破壞正常的細胞膜而使CEA、CA199、CA724大量釋放至血中，因此三者可作為評估AEGJ病情進展的腫瘤標志物[15，16]。研究證明，血清CA199水平與腫瘤病情及手術轉歸密切相關，術后監測其水平變化對評估患者預后具有重要的臨床價值，值得臨床作進一步推廣。

本研究結果顯示，兩組術后血清CEA、CA199、CA724水平明顯低于術前，B組水平明顯低于A組，表明微創手術聯合術后腹腔熱灌注化療能夠有效降低AEGJ患者腫瘤標志物水平。這可能是通過腹腔鏡微創手術能夠有效切除AEGJ癌灶而改善患者病情，配合藥物化療，能夠進一步凋亡單純手術治療難以完全徹底清除的殘留癌灶，從而能夠降低AEGJ所致CEA、CA199、CA724等腫瘤標志物的產生，進一步達到治療的作用；但可能由于單純靜脈化療難以有效使化療藥物通過腹膜-血漿屏障，加之部分患者病情嚴重，導致臨床治療療效欠佳，使部分患者未能有效凋亡體內殘留的腫瘤細胞，導致AEGJ仍持續刺激產生CEA、CA199、CA724等腫瘤標志物，表現術后血清CEA、CA199、CA724水平較高[17，18]。

綜上，本研究聯合術后腹腔熱灌注化療中，由于化療藥液溫度在42～43℃，能夠提高腹腔內殘留癌細胞和微小轉移灶周圍的化療藥物濃度，還能產生熱療效應，有助于更有效地凋亡患者手術治療后殘留的AEGJ癌灶，從而提高了治療療效，減少了AEGJ所致CEA、CA199、CA724等腫瘤標志物的產生[19，20]。同時，研究也證明微創手術聯合術后腹腔熱灌注化療能有效減少AEGJ患者術后復發的發生。不良反應發生率也較低，具有良好的安全性。