胃癌患者術后化療前后血清腫瘤標志物表達及臨床意義

曾洪偉，舒麗娟，肖毅，廖建

( 1．成都市新都區中醫醫院檢驗科，四川成都610500; 2．成都市北新醫院檢驗科，四川成都610500;3．西部戰區總醫院檢驗科，四川成都610083)

胃癌早期并無特異性臨床癥狀，多數患者就診時已處于晚期，具高病死率的惡性腫瘤疾病，是癌癥相關死亡的主要原因之一[1]。當前對進展期胃癌患者，術后鞏固性化療已成為共識，但在遠期療效上仍尚有欠缺，多數患者在數年內死于復發或轉移[2]。因此，如何有效預測化療療效，為臨床治療方案的調整提供參考依據，確保患者盡可能從治療中獲益十分必要。腫瘤標記物是臨床應用極為廣泛的輔助診斷、治療計劃制定、復發監測及預后評估參考依據[3]。血清糖類抗原125(cancer antigen 125，CA125)、癌胚抗原(CarcinoembryonicAntigen，CEA)、組織多肽特異性抗原(tissuepolypeptidespecificantigen，TPS)、細胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokerantin-19-fragment antigen21-1，CYFRA21-1)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)便是臨床應用較為廣泛的血清腫瘤標記物[4，5]。當前研究胃癌腫瘤標記物的臨床報道也并不鮮見，一般認為增高的腫瘤標記物在化療后下降則提示化療一有效，若無變化或進一步增高則說明無效，多為單純研究化療前、或化療后的腫瘤標記物水平[6，7]。本研究分析117例胃癌手術患者化療前后腫瘤標記物表達，并分析其臨床意義，以期為胃癌手術患者術后化療療效預測提供更全面參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年4月至2016年6月新都區中醫醫院收治的75例胃癌患者。納入標準：①經標準胃癌根治術后經病理證實為局部進展期胃腺癌(AJCC第七版分期T3～T4期，N+，且M0)；②AJCC手術病理確診胃癌；②至少完成6個或以上化療周期；③化療前后分別進行血清CA125、CEA、TPS、CYFRA21-1、CA19-9檢測；④臨床資料及隨訪資料完整；⑤知曉研究內容并自愿簽署研究知情同意書。排除標準：①合并胃癌以外的其他良惡性腫瘤疾病；②未完成規定的化療周期患者；③預計生存期<6個月。男49例，女26例；年齡37～75歲，中位數61歲；<60歲32例，≥60歲43例；ECOG評分0～1分49例，2分26例；TNM分期Ⅱ期30例，Ⅲ期45例；淋巴結轉移陽性58例，陰性17例；組織學分級G1～G2 32例，G3～G4 43例；原發腫瘤分布位置：近端胃癌21例、胃體癌13例、胃竇癌37例、全胃癌4例。

1.2 方法所有患者均在標準胃癌根治術(R0、D2)后接受化療，化療方案為XELOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注3 h，d1；卡培他濱1000 mg/m2，bid，d1～d14；休息7 d；以21 d為一個化療周期，所有患者均化療6個周期。另所有患者均給予持續隨訪，隨訪截止時間為2019年6月。

1.3 觀察指標①血清腫瘤標志物：分別于化療前、化療后(6個化療周期結束后)采集患者晨間空腹靜脈血，3000 r/min條件下離心15 min，取血清置于-20 ℃冰箱保存，采用雙抗體夾心法(ELISA)檢測血清CA125、CA19-9水平；電化學發光法檢測血清CEA、TPS、CYFRA21-1。②化療期間不良反應發生情況：不良反應包括白細胞減少、血小板減少等血液毒性反應，惡心、嘔吐等胃腸道反應及神經毒性反應；參照WHO藥物毒性分級標準評價不良反應發生情況。③復發與生存分析：統計復發率，繪制Kaplan-Meier曲線分析無病生存時間(入組至出現疾病復發、轉移或因疾病進展導致死亡的時間)。④COX回歸分析血清腫瘤標志物與患者生存的關系；繪制Kaplan-Meier曲線比較不同血清腫瘤標記物水平患者的無病生存時間。

1.4 統計學方法采用SPSS 17.0軟件分析數據。計量資料比較采用t檢驗；Kaplan-Meier曲線進行生存分析，生存率的比較采用Log-Rank檢驗；COX回歸分型包括血清腫瘤標志物對生存的影響。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 75例患者化療前后血清腫瘤標志物表達比較化療后血清CA125、CEA、TPS、CYFRA21-1、CA19-9較化療前顯著下降(P< 0.05)，見表1。

2.2 75例患者化療不良反應化療期間分別出現56例(74.67%)白細胞減少、11例(14.67%)血小板減少，但皆為Ⅰ～Ⅱ度，未見Ⅲ度；4例(5.33%)神經毒性反應，均為Ⅱ度；但未見因不良反應而中斷化療患者。

表1 75例患者化療前后血清腫瘤標志物表達比較

2.3 75例患者的復發及生存分析隨訪時間截至2019年6月，為8～53個月；復發率為40.00%(30/75)，中位無復發生存時間為36個月，3年累積無病生存率為48.20%，見圖1。

圖1 75例胃癌患者的Kaplan-Meier分析

2.4 75例患者的一般臨床資料與生存的COX回歸分析經COX回歸分析，一般臨床資料中僅淋巴結轉移是患者生存的獨立影響因素，較淋巴結轉移陰性患者，淋巴結轉移陽性患者疾病復發、轉移或因疾病進展死亡的風險高1.650倍，見表2。

表2 75例患者的一般臨床資料與生存的COX回歸分析

2.5 75例患者化療前后血清腫瘤標志物表達與生存的COX回歸分析經COX回歸分析顯示，化療前TPS-陽性及化療后CA125陽性、CEA-陽性、TPS陽性是患者生存的獨立影響因素，化療前TPS-陽性及化療后CA125陽性、CEA-陽性、TPS陽性分別是化療前TPS-陰性、化療后CA125陰性、CEA-陰性、TPS陰性患者的2.148倍、2.725倍、0.440倍、2.025倍；而化療前后CYFRA21-1陽性、CA19-9陽性與生存無顯著關聯，見表3。

表3 75例患者化療前后血清腫瘤標志物表達與生存的COX回歸分析

3 討論

在我國，胃癌發病率、癌因死亡率分別居惡性腫瘤第2位及第3位，是臨床較為常見的、病死率較高惡性腫瘤疾病[8]。因疾病早期無特異性臨床表現，其早期診斷率仍處于相對較低的水平，多數患者待出現癥狀就診時已處于晚期。尤其是局部進展期胃癌患者，在R0基礎上開展D2淋巴結清掃術雖能取得一定生存獲益，但仍舊較高的復發風險，因此通常主張術后化療[9]。而血清CA125、CEA、TPS、CYFRA21-1、CA19-9則均是臨床應用廣泛的血清腫瘤標志物，在腫瘤疾病的臨床診治、預后評價及治療計劃制定上均發揮著重要指導價值。本研究旨在通過對胃癌術后患者化療前后血清腫瘤標志物指標的表達情況及臨床意義分析，進一步補充及完善上述血清腫瘤標志物在胃癌中的臨床應用價值。研究顯示，化療后血清CA125、CEA、TPS、CYFRA21-1、CA19-9較化療前顯著下降，這與鄧峰等[10]的報道結論相似。且化療期間不良反應主要為Ⅰ～Ⅱ度，未見Ⅲ度，也未見因不良反應而中斷化療患者，由此也可見，對局部進展期胃癌患者在接受D2標準淋巴結清掃術后開展化療安全性良好。而經隨訪也可見，75例患者復發率為40.00%，中位無病生存時間為36個月，3年累積無病生存率為48.20%，高于余嘉文等[11]報道的28.2%，但其樣本量僅為27例。而經COX回歸分析顯示，化療前TPS陽性及化療后CA125陽性、CEA陽性、TPS陽性是患者生存的獨立影響因素，化療前TPS陽性及化療后CA125陽性、CEA陽性、TPS陽性分別是化療前TPS陰性、化療后CA125陰性、CEA陰性、TPS陰性患者的2.148倍、2.725倍、0.440倍、2.025倍；而化療前后CYFRA21-1陽性、CA19-9陽性與生存無顯著關聯。

其中TPS與胃癌患者組織學分化程度、臨床分期及淋巴結轉移的關系已然明確，這在劉瑩等[12]的報道中也有體現。彭淑梅等[13]也報道TPS陽性患者的平均生存時間顯著高于TPS陰性患者[(29.61±5.14)月vs(64.31±8.14)月]，這與本研究相似，但其TPS為診斷時TPS水平。CA125則主要分布于胸腔、腹膜、心包膜的間皮細胞和輸卵管，子宮內膜、子宮頸內膜的上皮細胞，其升高多因腹膜炎癥反應或轉移癌。周鵬等[14]也報道，CA125是胃癌患者生存的獨立危險因素[HR 2.049(1.355～2.873)]，但其CA125檢測時間同樣為初診胃癌時。CEA則來源于胃腸道的腫瘤，既往研究報道，CEA可隨著腫瘤臨床分期的增加而增加，且雖來源于胃腸腫瘤，但胃腸疾病、肝臟炎癥也均可能引起CEA升高，因此作為胃癌的診斷或篩查指標，其效能不佳。但有研究報道，CEA高水平預示著疾病進展。如高作文等[15]便報道，DC-CIK細胞免疫治療前CEA、CA19-9與胃癌患者預后密切，但本研究中無論是化療前CA19-9或是化療后CA19-9，均與胃癌術后化療患者無病生存無顯著關系，且僅化療后CEA與胃癌術后化療患者無病生存相關，化療后CEA陽性患者出現復發轉移或因疾病導致死亡的風險是CEA陰性患者的2.725倍。分析造成差異的原因或與研究對象個體差異有關。

未進一步明確年齡、性別等混雜因素對胃癌術后化療患者無病生存的影響，本研究也將性別、年齡、EOCG評分、臨床分期、淋巴結轉移等指標納入COX回歸模型，結果顯示中僅淋巴結轉移是患者生存的獨立影響因素，較淋巴結轉移陰性患者，淋巴結轉移陽性患者疾病復發、轉移或因疾病進展死亡的風險高1.650倍。這與鄧靖宇等[16]的報道結論相似。但本研究也存在一定局限性，如樣本數量小，且因不同研究報道的血清腫瘤標志物采集時間、治療方案等存在差異，因此，筆者認為血清腫瘤標志物在胃癌手術患者化療前后的水平及其臨床意義仍有待更大樣本量研究持續補充及完善。