初產年齡與絕經后中國婦女患骨質疏松風險相關性研究

潘曉波 許衛東 候志慧 盧留斌*

1. 新鄉醫學院第三臨床學院，河南 新鄉 453700 2. 解放軍第988醫院手外科，河南 鄭州 450000

骨質疏松癥是目前危害中年人群健康重要原因，因為骨質疏松骨折可導致患者甚至死亡[1]。骨折的風險取決于峰值骨量和隨后的骨質流失率。在女性中，峰值骨量受遺傳和內分泌因素的影響，而骨質流失受遺傳易感性、吸煙、酗酒和雌激素耗竭等生活方式的影響[2]。在絕經后的女性中，由于雌激素耗竭導致骨密度迅速下降，與同樣年齡的男性相比，導致更高的骨折風險和更高的發病率[3]。雖然女性的骨骼受雌激素的影響很大，但由于雌激素的影響，生殖史和骨質疏松癥風險之間的相關性的結果是相互矛盾的。月經初潮和胎次等生殖因素認為是絕經后骨質疏松癥的危險因素[4-5]。目前尚不清楚首次懷孕時的年齡和懷孕對骨質流失的影響是否會對骨質疏松癥的風險產生重大影響。據信大多數女性在懷孕期間可能發生可逆性骨量丟失，盡管與妊娠相關的骨質疏松癥很少見[6]。然而，青少年懷孕認為是絕經后骨質疏松癥的一個危險因素[7]。在這項研究中，我們關注可能影響骨量形成[8]和骨質流失的可能生殖因素，從而旨在調查中國絕經后婦女生殖因素與骨質疏松癥之間相關性。

1 材料和方法

1.1研究人口

本研究納入2015年1月至2018年12月期間在我院進行骨密度檢測的絕經后女性作為研究對象，該研究包括3個部分：健康訪談調查，營養調查和健康檢查調查。通過家庭訪談和在移動考試中心進行的直接標準化體檢來收集數據。在參與調查的人中，有829名年齡為50～75歲的女性，月經停止超過1年。絕經后婦女被定義為45歲以上并已經絕經的女性341名。排除標準：大于70的女性、行子宮切除術、患有骨代謝的慢性疾病、終末期腎病、甲狀腺疾病和癌癥，沒有關于骨密度(BMD)或股骨頸或腰椎T評分的信息。最終，253名絕經后婦女參加了本研究。

1.2檢測指標

所有參與者都接受了全面的身體檢查。記錄年齡、體重、身高、吸煙和飲酒史，運動、食物和營養攝入量。年齡以歲為單位表示。目前吸煙者被定義為在過去12個月內每天至少吸過1支香煙的吸煙者。飲酒史分為兩類，取決于參與者是否有過去12個月的飲酒史。根據國際體育活動問卷短篇評分協議[8]，體育活動水平分為3類：低、中、高。24 h膳食回憶方法用于收集參與者消費的食物數據。根據每種食物的消耗量計算能量和鈣攝入量。收集有關生殖因素的信息，包括初潮年齡和絕經年齡、首次分娩年齡、懷孕總數、母乳喂養史、口服避孕藥(OCs)的使用和使用激素治療(HT)的情況。使用OC或HT的歷史被定義為使用這些藥物中的任何一種至少1個月。根據第一次分娩的年齡將參與者分為3組：≤23、24～29和≥30歲。這些年齡組是根據是否是最佳生育年齡段分布來確定的。還計算了從月經初潮到第一次分娩的持續時間以及自絕經開始以來經過的時間。對于那些有母乳喂養史的人，確定了母乳喂養的總持續時間。

在調查期間收集所有受試者的血液樣品用于生化分析。在禁食過夜后的早晨收集血樣。使用COBAS自動分析儀(Roche Diagnostics，West Sussex，UK；測定內和測定間變異系數分別為<8%，<10%)，通過電化學發光免疫測定法測量血清25-羥基維生素D水平。所有檢測指標均在醫院檢驗科進行。測量身高和體重并計算體質指數。使用雙能X射線吸收測定法(DXA；DISCOVERY-W；HOLOGIC Inc.，Santa Clara，CA)測量股骨頸、腰椎L1-L4的BMD。T評分用于分析BMD數據。使用世界衛生組織T評分標準進行骨質疏松癥的診斷；骨質疏松癥為股骨頸或腰椎的T評分低于-2.5。

1.3統計學處理

檢查數據分布的正態性，連續變量使用均數±標準差表示，分類變量使用數字和百分比表示。使用正態分布連續變量的Studentt檢驗比較骨質疏松癥組和非骨質疏松癥組之間的基線特征，并使用卡方檢驗用于正態分布的分類變量。進行二元Logistic回歸分析以研究哪些生殖因素影響絕經后骨質疏松癥的發展。基于模型的擬合優度和因子的多重共線性制作邏輯模型。Logistic模型中包含的因素是通過數據的單變量分析和先前建立的骨質疏松癥的風險因素來選擇的。如果變量在單變量分析中達到P<0.10，則包含在模型中。如果P值不符合標準，但是之前確定的風險因素，則將其也包括在模型中。P<0.05被認為差異具有統計學意義。

2 結果

研究人群的特征如表1所示。正如預期的那樣，骨質疏松癥(股骨頸：0.56 g/cm2；腰椎：0.67 g/cm2)與非骨質疏松癥組(股骨頸：0.68 g/cm2；腰椎：0.88 g/cm2)的平均BMD差異存在統計學意義 (P均<0.0001)。此外，骨質疏松癥組和非骨質疏松癥組比較，年齡較高(62.9歲 vs 58.6歲；P<0.0001)，BMI較低(23.61 kg/m2vs 24.47 kg/m2；P<0.0001)，每日鈣攝入量較低(397.50 mg vs 456.66 mg；P<0.0001)比。兩組均觀察到維生素D缺乏(18.52 ng/mL vs 18.84 ng/mL；P=0.073)；兩組之間的運動和吸煙史差異無統計學意義。在骨質疏松組中，股骨頸和腰椎骨密度達到骨質疏松癥的診斷標準比例分別為50.19%和95.11%；在30.43%的參與者中兩個部位均觀察到骨質疏松。

參與者的生殖因素見表2。與非骨質疏松癥組相比，骨質疏松癥組月經初潮的平均年齡較大(16.2歲vs 15.7歲；P<0.0001)。兩組在絕經期平均年齡(50.7歲vs 50.8歲；P=0.389)，妊娠率(5.69% vs 5.58%；P=0.792)和首次分娩年齡(24.0歲vs 24.2歲；P=0.207)方面差異無統計學意義。此外，骨質疏松癥組的口服避孕藥使用率(21.9% vs 26.7%；P=0.017)和激素使用率(12.7% vs 21.7%；P<0.0001)顯著降低。

接下來創建包括在單變量分析中識別的因子和先前已知的風險因子的邏輯模型。結合多種因素的潛在影響對絕經后骨質疏松癥的發展，結果顯示絕經后骨質疏松癥的風險在首次分娩時年齡較小時顯著增加(表3)。然而，根據可能的危險因素進行調整，首次分娩時年齡在24至29歲之間的人群中，首次分娩時的年齡對骨質疏松癥的影響較大(優勢比，2.124；95%置信區間，1.096～ 4.113；P=0.026)。

表1 研究參與者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of study participants

表2 研究人群的生殖特征Table 2 Reproductive characteristics of the study population

表3 絕經后骨質疏松癥的風險因素的調整比值比Table 3 Adjusted odds ratios of risk factors of postmenopausal osteoporosis

3 討論

本研究表明較低的BMI，較低的鈣攝入量，較早的更年期和較晚的月經初潮會增加絕經后骨質疏松癥的風險，而口服避孕藥和激素替代治療的使用與骨質疏松癥風險降低相關。此外，首次分娩時的年齡與骨質疏松癥之間存在顯著關系，盡管首次分娩時的平均年齡在骨質疏松癥和非骨質疏松癥組之間是相當的。在本研究中，絕經后婦女會發生骨質疏松癥的一些風險因素，例如較低的BMI，較低的鈣攝入量，較早的絕經期和較低的月經初潮。 此外，首次分娩時的年齡是絕經后骨質疏松癥的獨立危險因素。

與之前的研究[9-10]相比，我們研究發現的特異性是，對于那些在24歲時首次分娩而不是在青春期的人來說，骨質疏松癥的風險顯著增加。之前的一些研究評估了首次妊娠時的年齡與骨質疏松癥之間的關系，兩項研究調查了青少年期間的懷孕是否會影響未來的骨質流失[11]。兩項研究都表明青少年懷孕似乎既不會影響骨質流失，也不會影響未來的骨質疏松癥患病率；此外，他們還提出懷孕導致可逆性骨質流失，這在哺乳后得到補償。然而，尚未確定首次懷孕的年齡是否會影響絕經后骨質疏松癥的未來發展。在一項橫斷面研究中，青春期妊娠史似乎顯著增加了絕經后骨質疏松癥的風險[7]。然而，在絕經后婦女中進行的另一項橫斷面研究報告顯示，母乳喂養的婦女的骨質疏松癥發病率顯著降低[9]。

研究之間的差異可以用骨量積累來解釋[12]。在青少年期間，骨量以很大的速度累積[13]。然而，骨量在較晚的年齡達到頂峰，即在20歲末期到30歲早期[14]。根據骨量獲取的時期，可以假設在骨的快速積累期間，考慮到在懷孕后骨量的恢復，骨量的損失有時間恢復。然而，在目前的研究中，30歲妊娠時，骨量的維持期，骨量的中斷似乎并未影響未來的骨質疏松癥風險。一般認為，懷孕不會增加骨質疏松癥的風險，因為骨量在分娩后得到了補償[5]。分娩后的補償可能足以維持骨量，因為它不需要增加骨量，而是保持骨量。在我們的研究中，首次在24歲時分娩的女性患絕經后骨質疏松癥的風險增加。

在我們的研究中，按年齡分組的第一次分娩時，選擇23歲來代表女性骨量的快速累積階段，24～29歲代表峰值骨量達到前的緩慢累積階段，而30歲代表維持階段。我們的研究結果顯示，24～29歲年齡組絕經后骨質疏松癥的風險顯著增加，從而證實了這一假設。與之前的研究結果相反，我們的研究結果表明，運動和目前的吸煙狀況與絕經后骨質疏松癥無顯著相關性。這可能是因為在研究中沒有評估吸煙史。此外，參與者活動水平通過主觀活動強度進行評估，并未指定所進行的運動類型。盡管關于月經初潮年齡與絕經后骨質疏松癥之間的關系存在爭議[4]，但在我們的研究中似乎具有臨界意義。此外，血清維生素D水平與骨質疏松癥無關；這可能是因為在骨質疏松癥和非骨質疏松癥組中維生素D缺乏程度相當，因為維生素D缺乏癥的患病率很高[15]。

本研究的局限之一是回顧性研究。此外，大多數數據來自基于記憶回憶的問卷調查。雖然已知母乳喂養史是骨質疏松癥的危險因素，但由于缺失數據，無法在分析中包括母乳喂養史或持續時間。以前的母乳喂養史和骨質疏松癥應該進一步研究，盡管我們不能包括在目前的研究中。由于首次分娩時的年齡可能是一個社會條件因素，因此該因素的影響可能很難解釋。因此，調整年齡可能會消除首次較小年齡懷孕的影響(<23歲)。同樣，參與者的首次懷孕較大年齡為30歲，參與者相對較少。需要進一步研究來確認骨量增加中斷與絕經后骨質疏松癥之間的關系。

總之，生育因素，包括月經初潮、更年期、懷孕和激素的使用，是絕經后婦女骨質疏松癥發展的重要危險因素。特別是，首次分娩的年齡可能通過中斷峰值骨量的獲取而影響未來骨質疏松癥的發展。這也強調了在具有上述風險因素的女性中考慮使用HT的必要性，并且要解決這些女性骨質流失的問題，例如維生素D補充劑或生產期間的運動。