原發性高血壓病心血管風險因素分析

崔偉鋒，劉蕭蕭，韓靜旖，范軍銘 *

原發性高血壓病在全球范圍內是一種高發疾病，常見的并發癥是心、腦、腎等靶器官的損傷，其中又以心血管疾病最為常見，據世界衛生組織統計，2012年全球因高血壓并發心血管疾病死亡人數為940萬，占全部疾病負擔的7% （按傷殘調整生命年測算）［1］。遺傳因素、年齡、糖尿病史、超重、高血壓家族史、高鹽飲食、飲酒、吸煙等多種不良生活方式均為公認的中國居民高血壓危險因素［2-3］。許多學者認為血管功能是原發性高血壓病心血管風險因素［4-7］。傳統中醫學經過幾千年的發展，在治未病方面積累了豐富理論知識和臨床經驗，能夠通過舌脈、臨床表現、辨證分型等綜合判斷疾病的預后和轉歸。本研究通過隊列研究的方法，納入血管功能評價及中醫元素全面探討原發性高血壓病風險因素，為原發性高血壓病心血管風險中西醫預防提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究以河南省中醫藥研究院2001—2013年中醫治療原發性高血壓病患者為研究對象。原發性高血壓病的診斷標準：收縮壓（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa） 和 /或 舒 張 壓（DBP）≥90 mm Hg，且排除繼發性高血壓［8］。納入標準：（1）符合原發性高血壓病診斷標準；（2）年齡≥18歲；（3）病程≥5年；（4）可以接受隨訪。排除標準：（1）無隨訪資料者；（2）患有惡性腫瘤、嚴重腎功能衰竭、肝硬化、重度心力衰竭等嚴重影響生存時間及生活質量的疾病者；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）伴有重度抑郁和精神分裂癥等嚴重精神疾病患者；（5）對調查者的提問不能正確理解、正常應答者。

1.2 研究方法 采用調查表完成資料的采集和隨訪。（1）一般資料：年齡、性別、病程、腰圍、臀圍、身高、體質量、早發心血管病家族史、吸煙史、飲酒史、高血壓分級（1級：SBP=140～159 mm Hg和/或DBP=90～99 mm Hg；2 級：SBP=160～179 mm Hg和 /或DBP=100～109 mm Hg；3級：SBP≥ 180 mm Hg和 /或DBP≥110 mm Hg）［9］、運動量（患者自行選擇）、睡眠（患者自行選擇）、情緒（患者自行選擇）、飲食習慣〔根據《中國居民膳食指南（2016）》［10］，對于成年人來說，脂肪應占每日熱能供給量的20%～30%，超過30%定義為高脂飲食〕。（2）實驗室指標：糖耐量受損根據1999年世界衛生組織與國際糖尿病聯盟糖尿病專家委員會公布的診斷標準：空腹血糖（FPG）＜7.0 mmol/L，口服75 g葡萄糖后2 h血糖（2 hPG）≥7.8 mmol/L［11］；血脂異常（參照表1［12］，異常=邊緣升高+升高+降低）、血肌酐、血漿同型半胱氨酸（Hcy）、血鉀（K+）、血鈉（Na+）。（3）血管內皮功能：頸動脈斑塊〔通過彩色多普勒超聲診斷儀檢查頸動脈內膜中層厚度（IMT）來確定是否有動脈粥樣硬化斑塊形成〕、踝肱脈搏波傳導速度（baPWV）、踝-臂血壓指數（ABI）、平均動脈壓、血流介導的血管舒張功能（FMD）、頸股脈搏波傳導速度（cfPWV）、頸橈脈搏波傳導速度（crPWV）。（4）心功能檢查：室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室舒張末期內徑、左心室射血分數（LVEF）。（5）中醫證候：頭暈、頭痛、心悸、心慌、易怒、耳鳴、口干苦、面紅、失眠、水腫，以上由患者主治醫生判斷；以及辨證結果（為了統一辨證標準，中醫臨床表現、證型皆參照本院“全國高血壓中醫治療中心”制定的《高血壓中西醫結合診療方案》，見表2）。隨訪時間為2015年1月—2016年12月。隨訪主要心血管事件發生情況及時間，主要心血管事件包括腦血管死亡、腦梗死、腦出血、心肌梗死。

表1 我國成年人血脂水平參照標準〔mmol/L（mg/dl）〕Table 1 The reference standard of adult blood lipid level in China

表2 高血壓中醫辨證標準Table 2 TCM syndrome differentiation standard for hypertension

1.3 質量控制 調查員必須是醫學院校本科以上學歷，所有參與此次調查的調查員，在進行調查前必須參加由本單位組織的調查方法技術培訓。

1.4 統計學方法 使用SPSS 23.0軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布的采用（±s）表示。計數資料以相對數表示。使用COX比例風險回歸分析對可能與預后相關的因素進行篩選并分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 本研究最初納入了1 000例原發性高血壓病患者，隨訪從開始到結束共歷時2年，將符合排除標準的病例排除后，最終共有985例進入統計分析。納入研究的患者中，平均年齡（55.8±5.8）歲，平均病程（10.6±4.2）年。212例（21.5%）患者出現腦梗死，8例（0.8%）患者出現腦血管病死亡，26例（2.6%）患者出現腦出血，38例（3.9%）患者出現心肌梗死，合計284例（28.8%）患者發生主要心血管事件。

2.2 原發性高血壓病心血管風險因素單因素分析（賦值情況見表3）

2.2.1 一般資料 年齡、性別、病程、BMI、早發心血管病家族史、吸煙史、高血壓分級、情緒、飲食習慣對原發性高血壓病患者主要心血管事件的發生有影響（P＜0.05，見表 4）。

2.2.2 實驗室指標 Hcy和血Na+對原發性高血壓病患者主要心血管事件的發生有影響（P＜0.05，見表5）。

2.2.3 血管功能及心功能檢查 右側ABI和左側ABI、平均動脈壓及FMD對原發性高血壓病患者主要心血管事件的發生有影響（P＜0.05，見表6）。

2.2.4 中醫證候 頭痛、水腫、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證對原發性高血壓病患者主要心血管事件的發生有影響（P＜0.05，見表7）。

表3 變量的賦值情況Table 3 The assignment of a variable

2.3 共線性診斷及COX比例風險回歸多因素分析 對經COX比例風險回歸單因素篩選出有統計學差異的變量進行共線性診斷，發現右側ABI與左側ABI由于反映的是同一指標，存在強烈共線性，可以取二者平均值納入之后的統計分析；高血壓分級與平均動脈血壓存在強烈共線性，取平均動脈血壓納入之后的統計分析。將篩選出的變量同時納入COX比例風險回歸模型，進行多因素分析。結果顯示，僅性別、病程、BMI、早發心血管病家族史、高脂飲食、血漿Hcy、平均ABI、平均動脈壓、FMD、頭痛、水腫、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證這15個變量與主要心血管事件的發生具有相關性（P＜0.05，見表8）。

表4 一般資料對原發性高血壓病心血管風險影響的單因素COX比例風險回歸分析Table 4 Single factor screening of COX regression for general data

表5 實驗室指標對原發性高血壓病心血管風險影響的單因素COX比例風險回歸分析Table 5 Univariate COX proportional risk regression analysis of laboratory indicators on cardiovascular risk in essential hypertension

3 討論

本研究基于高血壓患者的一般資料、實驗室指標、血管功能及心臟功能檢查及中醫證候，以發生心、腦、腎等靶器官損害為主要心血管事件，經COX比例風險回歸單因素分析、共線性診斷及多因素分析后，發現性別、病程、BMI、早發心血管病家族史、飲食習慣、Hcy、平均ABI、平均動脈壓、FMD、頭痛、水腫、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證這15個變量與主要心血管事件的發生密切相關，說明血管功能指標中的ABI、平均動脈壓、FMD及中醫證候確與原發性高血壓病心血管風險有關。其中，病程、性別、有早發心血管病家族史、BMI、高脂飲食、Hcy、平均動脈壓、頭痛、水腫、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證的HR值和95%CI的上下限均＞1，是其危險因素；病程越長，BMI及Hcy值越大，同樣時間內發生主要心血管事件的可能性越大；高脂飲食相對于清淡飲食更易發生心血管事件。而平均ABI、FMD的HR值和95%CI的上下限均＜1，考慮平均ABI、FMD為其保護性因素，認為平均ABI、FMD越大，發生主要心血管事件的可能性越小。辨證為氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證的患者更易發生心血管事件。

表6 血管功能及心功能檢查對原發性高血壓病心血管風險影響的單因素COX比例風險回歸分析Table 6 Univariate COX proportional risk regression analysis of vascular function and cardiac function examination on cardiovascular risk in essential hypertension

表7 中醫證候檢查對原發性高血壓病心血管風險影響的單因素COX比例風險回歸分析Table 7 Single factor COX proportional risk regression analysis of the influence of TCM syndrome examination on cardiovascular risk of essential hypertension

高血壓和心血管疾病均具有一定的遺傳傾向，詢問高血壓患者有無早發心血管疾病家族史，有助于判斷高血壓患者發生心血管疾病的風險。在高血壓前期，BMI越高的個體發生血管損傷越明顯，而血管損傷則是心、腦血管疾病的病理基礎，因而BMI升高也是原發性高血壓病心血管風險因素，這在很多研究中也已被證實［13-16］。有循證醫學證據表明，高Hcy水平與高血壓的發病密切相關，且能夠直接導致血壓的升高［17-19］；Hcy、血脂是誘發老年高血壓患者發生冠心病的主要原因之一，及早對疾病做出診斷并開展對應治療，能夠改善患者預后［20-22］。心血管疾病的病理學基礎是血管病變，主要體現在血管功能及結構的改變，且兩種改變會相互影響［23］，血管功能可以用于心血管風險的評估、預測心腦血管并發癥的發生［24］，具有很高的臨床應用價值，這也是近幾年的研究熱點。血管彈性功能檢測指標主要包括斑塊的大小、脈搏波傳導速度（PWV）、IMT、僵硬度指數（β）、壓力應變彈性系數（Ep）、順應性（C）、反射波增益指數（AI）、ABI等指標［25-27］。血管內皮細胞的功能損害是高血壓和動脈粥樣硬化、糖尿病及血栓形成等心血管疾病的關鍵步驟，能夠反映血管內皮功能的指標主要有FMD。也有研究表明，內皮功能障礙在原發性高血壓引起心腦血管事件及靶器官損害等發病機制中起著重要作用，對高血壓預后產生了重要的影響［28］。多項研究表明PWV與冠狀動脈事件和心血管事件明顯相關，與頸總動脈內中膜厚度同樣是心血管疾病的獨立危險因素，與患者整體心血管危險程度密切相關［29-30］。此外ABI也與心腦血管疾病之間有緊密的相關性，能夠反映冠狀動脈粥樣硬化程度，并作為心腦血管事件發生的預測指標［31］。

表8 原發性高血壓病心血管風險因素的多因素COX回歸分析Table 8 Multivariate COX regression analysis of cardiovascular risk factors for essential hypertension

中醫證候中頭痛、水腫、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證及陰陽兩虛證與終點事件的相關性較強。其中肝火亢盛證、痰濁壅塞證與主要心血管事件的發生相關性不大，可能是因為：眩暈患者疾病初期以實證為主，《素問·至真要大論》云：“諸風掉眩，皆屬于肝”，指出了眩暈一病屬肝所主；《丹溪心法·頭眩》中強調“無痰則不作眩”，提出了痰水作眩學說；而眩暈之肝火亢盛及痰濁壅塞證者多見于年紀較輕或疾病初期體質尚壯實者。由表6可知，頭痛、水腫、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證是發生主要心血管事件的危險因素。6種證型中肝火亢盛證和痰濁壅盛證差異均無統計學意義，可能的原因是眩暈病早期常見的證型為實證，疾病日久，病性由實轉虛，疾病后期發生終點事件的可能性較大，因而虛證與其關系更為緊密；相對于疾病后期的幾種證型來說，肝火亢盛證及痰濁壅塞證患者與其相關性更小。近年來，隨著中醫學的崛起，學者開始從中醫辨證角度探討高血壓病的預防與治療，且已有研究證明，痰、瘀同現代醫學研究提出的心血管危險因素存在密切相關性，但相關報道不多，尚缺乏大量實驗證據支持［32-34］。事實上，中醫通過綜合辨證，在疾病的預后和轉歸方面積累了豐富的經驗，能夠及時有效地防治疾病，如果在西醫標準的基礎上，加入中醫元素，有可能會提高對疾病預后的預測能力。本研究亦是基于這種設想，加入中醫首發癥狀及中醫辨證分型等元素，探索這些中醫元素與發生主要心血管事件的相關性。但由于采集到的中醫元素相對較少，缺少舌診、脈診相關信息，結果并不完善。

多因素篩選出的15個變量，都已在其他研究中被證實屬于原發性高血壓病心血管風險因素。但在實際情況中，年齡、高血壓分級、吸煙、飲酒等均能夠影響主要心血管事件的發生情況；由于原發性高血壓病受到多種因素影響，此處得出的結果和結論僅是基于本次研究采集的數據。且由于條件限制，本研究中采集的指標有限，結果也有偏差，因而分析結果代表性不夠強，但有些指標仍有一定的參考價值。

既往研究中也有許多關于中醫證型與高血壓、心血管病等預后相關指標的相關性研究，再借助預后相關指標推斷證型與預后的關系［35-36］，基于隊列研究設計，直接探索中醫證型與高血壓主要心血管事件發生情況的關系的研究較少。目前臨床研究中大多以血壓及癥狀等指標為效應指標［37］，對于評判預后更有意義的心腦血管事件等結局指標缺乏研究［38］，因此，對于原發性高血壓病心血管風險因素的分析還需要進一步探討。

作者貢獻:崔偉鋒負責文章的構思與設計、統計學處理、結果的分析與解釋、論文撰寫；劉蕭蕭負責數據收集與整理、英文修訂；韓靜旖負責數據收集與整理、統計學處理、論文修訂；范軍銘負責研究的實施與可行性分析、文章的質量控制與審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。