血府逐瘀湯治療糖尿病周圍神經病變的療效：隨機對照試驗的系統評價與Meta分析

張俊立，董瑋瑋，楊 梅，胡恒昶*

(1.南充市中心醫院 中醫科，四川 南充 637000；2.成都中醫藥大學附屬醫院針灸學校龍泉校區，四川 成都 610103)

糖尿病周圍神經病變(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)是糖尿病常見的并發癥之一，其發病率可高達30%，主要表現為四肢末端感覺功能減退、麻木、腱反射減弱或消失、肌肉痙攣疼痛、肌肉無力和肌萎縮等[1]。DPN晚期，患者可出現糖尿病足、壞疽和潰瘍等，是導致非創傷截肢的重要因素，嚴重影響患者生活質量[2]。中醫學中，DPN屬于“消渴痹證”范疇。消渴日久，久病入絡，絡脈不通，氣血運行不暢，骨節、肌肉等失于濡養；或消渴病久，肝腎陰虧，陰虛內熱，耗傷氣血津液，亦使血行不暢而致經脈瘀滯，筋肉骨節失榮，導致皮膚麻木、疼痛、感覺障礙等癥狀。綜上，經絡瘀阻，血行不暢，直接影響到DPN的發生發展，甚至貫穿疾病的整個過程。基于以上病機，活血化瘀法可用于DPN的治療。

血府逐瘀湯出自于清代王清任《醫林改錯·血府逐瘀湯》，具有活血化瘀、行氣止痛之效，主治胸中血瘀證。現今其在臨床中的應用，并不局限于胸中血瘀，而是廣泛應用于血瘀諸證，且療效較好。血府逐瘀湯因其活血化瘀止痛之功，亦常用于DPN的治療中。如胡孝榮等[3]研究顯示，血府逐瘀湯可提高DPN患者神經傳導速度，降低患者癥狀積分，與對照組相比具有統計學差異。雖然部分臨床研究顯示血府逐瘀湯可以改善DPN患者癥狀，但由于其樣本量較少，以及可能存在夸大的干預效應，故并不能得出確切可靠的結論。因此，有必要增加樣本量以確保研究結果的可靠性，以及判斷研究中是否存在夸大的干預效應。

系統評價與Meta分析可通過合并所有的臨床研究證據，增大樣本量，提供更為精確可靠的結論，以助臨床決策，因而常用于藥物的療效評價[4]。本研究將采用系統評價與Meta分析方法，對現有的血府逐瘀湯治療DPN的臨床隨機對照試驗進行研究，研究目的有三：①評價血府逐瘀湯治療DPN的療效；②探索血府逐瘀湯治療DPN的最佳條件，如合適的療程等，為后續的臨床試驗和用藥提供參考；③判斷是否存在夸大的干預效應。

1 方法

1.1 檢索方法

本研究中，我們通過檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library、中國知網、萬方、維普、CBM等8個電子數據庫獲取相關文獻。同時對文獻語言進行限制，只納入中文和英文文獻。對于文獻發表時間，限定為從數據庫建庫至2019年10月。在英文數據庫中，采用主題詞聯合自由詞的檢索方法，相關檢索詞如下。中文檢索詞：血府逐瘀湯；血府逐瘀湯加減；糖尿病周圍神經病變。英文檢索詞：Xue-Fu-Zhu-Yu decoction[MeSH]，XFZY decoction，Xuefu Zhuyu，xuefu zhuyu decoction；diabetic peripheral neuropathy，DPN。另外，我們也通過其他途徑獲得可能相關的文獻，例如會議文獻，手工檢索。

1.2 納入標準

①研究對象：明確診斷為DPN的患者；②干預措施：所有劑量、療程的血府逐瘀湯；③對照組：安慰劑；空白對照；西藥對照(如甲鈷胺)；④結局指標：主要結局指標：有效率。次要結局指標：腓總神經運動神經傳導速度(MNCV)、腓總神經感覺神經傳導速度(SNCV)；血糖；⑤研究類型：隨機對照研究；⑥語言：中文和英文。

1.3 排除標準

①動物實驗、體外實驗；②重復發表；③對照組：其他中藥或針灸；④研究類型為個案報道、橫斷面研究或無對照組研究；⑤預實驗；⑥綜述；⑦文獻數據不全或無全文；⑧結局指標不符。

1.4 文獻篩選和數據提取

根據上述檢索方法及相關檢索詞，一名研究員檢索文獻，并將所有文獻的標題和摘要列出。兩名研究員根據納入和排除標準，互相獨立地閱讀所有文獻的標題和摘要。如果通過閱讀標題和摘要，不能判斷該文獻是否納入，則下載和閱讀該文獻的全文。如果兩個研究員對相關文獻存有爭議，則與第三名研究員討論此爭議，以便做出結論。

兩名研究員互相獨立地從合格文獻中提取以下信息：①研究ID：第一作者的姓、發表年份；②研究對象特征：病程和診斷標準；③干預措施：劑量和療程；④結局指標：有效率，腓總神經MNCV、SNCV，血糖；⑤P值。如果兩名研究員在提取信息過程中存有異議，則與第三名研究員討論相關爭議。另外，當文獻基本信息和結局指標數據丟失或僅以圖表形式展示時，便向文獻作者尋求相關信息和數據。如果我們沒有獲得相關信息，則只進行定性描述。

1.5 偏倚風險評估

采用Cochrane系統評價中隨機對照試驗偏倚風險評估工具評價納入文獻的偏倚風險。評價內容包括隨機序列產生、分配方案隱藏、實施盲法、結果測量盲法、選擇性報告、數據的完整性和其他偏倚等7個維度。

1.6 統計分析

1.6.1 效應量評估 對于連續性變量，采用標準均數差(SMD)來表達其合并效應量。對于二分類變量，采用風險比(RR)來表達其合并效應量。可信區間設定為95%，P<0.05則認為具有統計學意義。采用隨機效應模型合并結果，因為該模型可綜合研究間的變異并能提供更為保守的結論[5]。

1.6.2 異質性評價 采用卡方檢驗定性判定各研究間的異質性，檢驗水準α=0.1。采用I2值定量判斷各研究間的異質性。當α>0.1且I2<50%時則提示研究間異質性可忽略。當α<0.1或I2>50%時，提示存在不可忽略的異質性。

1.6.3 亞組分析 若結局指標包含足夠的文獻，則對該結局指標進行亞組分析，以探究何種因素可影響干預措施的效應。亞組分組因素：療程(短療程<8 weeks；長療程≥8 weeks)。

1.6.4 敏感性分析 若結局指標所納入的文獻大于1篇，則通過逐個排除法對該結局指標進行敏感性分析，以評估Meta分析結果的穩定性和可靠性。

1.6.5 發表偏倚檢測 若結局指標所納入的文獻大于9篇，則采用漏斗圖檢測潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻納入

本系統評價和Meta分析中，共檢索出文獻172篇。排除重復文獻后，剩余88篇。通過閱讀標題和摘要，19篇文獻基于以下原因被排除：①綜述；②動物實驗和體外實驗；③非DPN和血府逐瘀湯；④其他。剩余的69篇文獻中，有36篇基于以下原因被排除，例如分析藥物聯合治療效果，重復發表，無全文，結局指標不恰當等。最終共納入33篇合格文獻。文獻篩選過程如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本信息

本篇系統評價和Meta分析中，共有33篇文獻被納入，樣本量共為2 673。DPN診斷標準大都采用世界衛生組織(WHO)1999年診斷標準。DPN病程最短為20天，最長為30年。試驗組多采用血府逐瘀湯或血府逐瘀湯聯合甲鈷胺進行治療，療程最短為2周，最長為24周。所有文獻的基本信息如表1所示。

表1 文獻基本信息

續表1

發表年份樣本量(T/C)診斷標準病程干預措施療程對照措施結局指標李2012[16]50,30未提及2.4年或2.8年基礎治療+血府逐瘀湯2weeks基礎治療有效率梁2018[17]45,45WHO1999年診斷標準5.4±0.4或5.9±0.6年甲鈷胺+血府逐瘀湯4weeks甲鈷胺有效率劉2012[18]41,41未提及4.8±0.6或4.9±0.5年甲鈷胺+血府逐瘀湯4weeks甲鈷胺1.有效率2.腓總神經SNCV,MNCV陸2010[19]33,30WHO1999年診斷標準6.8±3.5或6.4±3.2年基礎治療+血府逐瘀湯8weeks基礎治療1.有效率2.腓總神經SNCV,MNCV羅2015[20]49,49未提及7.2±3.4或6.9±3.3年甲鈷胺+血府逐瘀湯6weeks甲鈷胺有效率駱2015[21]48,48WHO1999年診斷標準13.1±6.6或12.9±6.3年基礎治療+血府逐瘀湯4weeks基礎治療1.有效率2.腓總神經MNCV呂2017[22]30,30美國糖尿病學會新版糖尿病診斷標準3.2～0.6或3～0.4年基礎治療+血府逐瘀湯8weeks基礎治療1.有效率2.腓總神經SNCV,MNCV3.血糖邵2016[23]45,45未提及8.2±4.4或8.4±4.2年基礎治療+血府逐瘀湯4weeks基礎治療1.有效率2.腓總神經MNCV孫2015[24]57,57《中國2型糖尿病防治指南》5.6±1.3或5.5±1.7年基礎治療+血府逐瘀湯4weeks基礎治療1.腓總神經SNCV,MNCV2.血糖譚2019[25]30,30《糖尿病周圍神經病變診療規范》(2009年)3.1±0.1或3.2±0.1年依帕斯他+血府逐瘀湯12weeks依帕斯他1.有效率2.腓總神經SNCV,MNCV譚2013[26]49,49WHO1999年診斷標準10.6±4.3或11.2±5.1年基礎治療+血府逐瘀湯2weeks基礎治療1.有效率2.腓總神經MNCV田2013[27]20,18未提及9.5年基礎治療+血府逐瘀湯4weeks基礎治療有效率田2009[28]32,26WHO1999年診斷標準20天～3年基礎治療+血府逐瘀湯3weeks基礎治療有效率王2011[29]30,30WHO1999年診斷標準4.4±1.2或3.8±1.3基礎治療+血府逐瘀湯6weeks基礎治療1.有效率2.腓總神經SNCV,MNCV王1999[30]43,40WHO1999年診斷標準1～24月或1～18月基礎治療+血府逐瘀湯3weeks基礎治療效率王2009[31]20,20未提及6～36月前列地爾+血府逐瘀膠囊2weeks前列地爾有效率邢2010[32]60,60WHO1999年診斷標準6月～3年或6月～3.6年血府逐瘀湯13weeks彌可保有效率楊2014a[33]36,36未提及2～9年血府逐瘀湯4weeks基礎治療有效率楊2014b[34]60,60WHO糖尿病周圍神經病變診斷標準4.3±1.1或4.1±1.3年基礎治療+血府逐瘀湯4weeks基礎治療1.有效率2.腓總神經MNCV楊2012[35]30,30WHO1999年診斷標準2～11或2～10年彌可保+血府逐瘀湯4weeks彌可保有效率張2012[36]40,401997年美國糖尿病協會(ADA)5.8±4.1或4.5±2.3年血府逐瘀湯4weeks彌可保1.有效率2.腓總神經MNCV周2018[37]39,39龐國明等.糖尿病周圍神經病變中醫診療規范初稿5.19±2.67年基礎治療+血府逐瘀湯4weeks基礎治療1.有效率2.腓總神經SNCV,MNCV

2.3 文獻偏倚風險評估

33篇文獻中，7篇詳細描述隨機分配方法，包括隨機數字表法以及拋硬幣法。無文獻提到分配方案隱藏、雙盲及結果測量盲法。所有文獻均具有完整的數據。所有文獻均未提及臨床試驗注冊號，無法判斷其選擇性報告情況。31篇文獻均說明試驗組與對照組基線一致。偏倚風險評估結果如圖2、圖3所示。

2.4 效應量

2.4.1 有效率 32篇文獻研究血府逐瘀湯治療DPN的有效率。研究結果表明，血府逐瘀湯治療DPN的有效率高于對照組，差異具有統計學意義。結果如圖4所示。

2.4.2 腓總神經MNCV 18篇文獻研究血府逐瘀湯對腓總神經MNCV傳導速度的影響。研究結果表明，血府逐瘀湯可提高腓總神經MNCV的傳導速度，與對照組相比，差異具有統計學意義。結果如圖5所示。

圖2 文獻偏倚風險評估

圖3 文獻偏倚風險評估

圖4 有效率的合并效應

圖5 腓總神經MNCV的合并效應

2.4.3 腓總神經SNCV 13篇文獻研究血府逐瘀湯對腓總神經SNCV傳導速度的影響。研究結果表明，血府逐瘀湯可提高腓總神經SNCV的傳導速度，與對照組相比，差異具有統計學意義。結果如圖6所示。

圖6 腓總神經SNCV的合并效應

2.4.4 血糖 3篇文獻研究血府逐瘀湯對血糖的影響。研究結果表明，血府逐瘀湯可降低血糖，與對照組相比，差異具有統計學意義。結果如圖7所示。

圖7 血糖的合并效應

2.5 亞組分析

我們對有效率、腓總神經MNCV和腓總神經SNCV三個結局指標進行亞組分析，分組因素為療程(短療程<8 weeks；長療程≥8 weeks)。亞組分析結果顯示，三個結局指標中，長、短療程之間的效應差異分別為P=0.46、P=0.59和P=0.45，差異均無統計學意義，如表2所示。

2.5 發表偏倚

2.5.1 有效率 該結局指標共包括32篇文獻，漏斗圖顯示基本不對稱，提示可能存在發表偏倚，如圖8所示。

2.5.2 腓總神經MNCV 該結局指標共納入18篇文獻，漏斗圖顯示基本不對稱，提示可能存在發表偏倚，如圖9所示。

2.5.3 腓總神經SNCV 該結局指標共納入13篇文獻，漏斗圖基本不對稱，提示可能存在發表偏倚，如圖10所示。

表2 亞組分析結果

圖8 有效率的漏斗圖

圖9 腓總神經MNCV的漏斗圖

圖10 腓總神經SNCV的漏斗圖

2.6 敏感性分析

我們對有效率、腓總神經MNCV和腓總神經SNCV三個結局指標進行敏感性分析。研究結果顯示，當逐個排除單篇文獻后，三個結局指標的合并結果均未發生明顯變化，提示Meta分析結果較為穩定可靠。

3 討論

本研究系統評價與Meta分析血府逐瘀湯是否可以防治DPN。研究結果表明，血府逐瘀湯可有效治療DPN，可提高腓總神經MNCV以及SNCV，可降低患者血糖。敏感性分析顯示，當逐個剔除任意文獻后，上述研究結果并未發生明顯改變，提示該Meta分析結果具有一定的穩定性和可靠性。

腓總神經是坐骨神經的兩大終支之一，主要分布于下肢，且分布范圍較廣，常發生病變。DPN中，下肢神經常受影響[38]，尤以腓總神經為最，其傳導速度的異常率一般高于其他神經[39]，故腓總神經的傳導速度常可作為診斷DPN的敏感指標。耿立銘[11]研究表明，血府逐瘀湯對腓總神經MNCV無明顯影響。譚亦波[26]研究顯示，血府逐瘀湯可提高腓總神經MNCV，但與對照組相比，未達到統計學差異。本Meta分析顯示，血府逐瘀湯可顯著提高腓總神經MNCV傳導速度，與對照組相比，具有統計學差異。郭孟祥等[12]研究認為血府逐瘀湯對腓總神經SNCV無明顯影響。本Meta分析結果表明，血府逐瘀湯可有效提高腓總神經SNCV，與對照組相比，差異具有統計學意義。亞組分析結果表明，療程對血府逐瘀湯改善腓總神經MNCV、SNCV無明顯影響。

DPN的發病與患者長期嚴重的血糖及由此引起的糖脂代謝紊亂等因素密切相關[40]。長期高血糖導致了患者血脂代謝障礙，大量的游離脂肪酸引起神經組織缺氧、缺血，最終導致神經組織產生病變[41]。故控制血糖是改善DPN的重要治療方法。呂萍[22]研究表明血府逐瘀湯可顯著降低DPN患者的血糖。孫緒舉[24]研究亦顯示血府逐瘀湯具有降低血糖的作用，與對照組相比，差異具有統計學意義。本篇Meta分析研究結果表明，血府逐瘀湯可明顯降低血糖值，與其他臨床試驗研究結論相符。

藥物的安全性是藥物在臨床廣泛運用的重要保證。本篇Meta分析所納入的文獻中，均未提及血府逐瘀湯在治療過程中是否產生副作用，故現仍無法肯定血府逐瘀湯的安全性。在以后的臨床試驗中，需要注重對血府逐瘀湯安全性的研究。在臨床用藥中，醫者也需密切關注有無不良反應的產生。

本篇Meta分析存在一定的局限性。第一，漏斗圖的不對稱提示存在發表偏倚或小樣本效應，可能會夸大干預效應。第二，部分文獻未報告試驗組與對照組的基線水平是否一致，可能會導致試驗結果的不準確。第三，隨機對照試驗方法學存在缺陷，如未正確采用隨機分配方法，未合理使用盲法等，可能會增大干預效應。第四，臨床試驗未進行注冊，可能會選擇性地報告陽性結果，隱藏陰性結果。

4 結論

血府逐瘀湯可顯著改善DPN的癥狀，達到防治DPN的目的。由于方法學缺陷，發表偏倚等因素，可能會夸大干預效應。未來臨床試驗研究中，需進行臨床試驗注冊，需注重提升方法學質量，確保臨床研究結果的準確性和可靠性。另外，可將血府逐瘀湯的安全性研究作為研究方向，以便血府逐瘀湯的臨床推廣應用。