小兒豉翹清熱顆粒對比利巴韋林治療小兒急性上呼吸道感染的Meta分析

馬延寧，胡思源*，仇雅朋，張嬋嬋，李昌龍，金勇

(1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193；2.濟川藥業集團有限公司，江蘇 泰州 225300)

急性上呼吸道感染是鼻腔、咽或喉部急性炎癥的總稱[1]，可發生在兒童的任何年齡段，年均感染5～7次，其中90%以上的感染源是病毒，臨床醫生對本病的認知程度存在不足，治療上存在盲目用藥、重復用藥或過多使用抗菌藥物和抗病毒藥物等現象，濫用藥物導致的危害甚于疾病本身[2]。中醫學將本病歸屬于“感冒”范疇，小兒豉翹清熱顆粒為濟川藥業有限公司生產上市的一種治療小兒風熱感冒的中成藥，大量文獻報道了本品對小兒急性上呼吸道感染具有較好療效。本研究選擇以利巴韋林顆粒為對照，系統評價小兒豉翹清熱顆粒退熱的綜合療效和對癥療效，以期為臨床實踐提供一定依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：隨機對照試驗；診斷為急性上呼吸道感染的患兒；僅限中文和英文文獻；干預措施，試驗組為小兒豉翹清熱顆粒，對照組為利巴韋林顆粒；結局指標，3天退熱療效的總有效率必備，可有完全退熱時間、咳嗽消失時間、咽痛消失時間、不良反應發生情況等；

排除標準：重復發表文獻；合并其他對疾病有治療作用的藥物；試驗設計或統計有明顯錯誤；非臨床試驗；無法提取資料的文獻。

1.2 療效標準

有效：治療3天后患兒體溫恢復正常，臨床癥狀有所改善。

1.3 文獻檢索

中文檢索詞為“小兒豉翹清熱顆粒”“利巴韋林(病毒唑)”“上呼吸道感染(普通感冒)”“小兒(兒童)”，檢索數據庫為中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫和中國生物醫學文摘數據庫；英文檢索詞為“ChiqiaoQingre”“ribavirin”“upper respiratory infection(AURI)”“common cold”“child”“adolescent”，檢索數據庫為Pubmed、Embase、Cochrane Library。中文檢索式：小兒豉翹清熱顆粒*利巴韋林*上呼吸道感染(普通感冒)*小兒(兒童)。英文檢索式：ChiqiaoQingre * Ribavirin * acute upper respiratory infection(common cold)* child(adolescent)。檢索時間從2009年到2019年7月。

1.4 文獻篩選、資料提取及偏倚風險評價

采用NoteExpress軟件進行文獻的查重和篩選，2位評價員根據納入排除標準獨立地篩選文獻、交叉核對，對于分歧，由第三方參與討論決定。提取的資料為第一作者、發表時間、樣本數、干預措施(用法用量)、基線特征(病程、性別比例、年齡)、療程、結局指標(退熱療效的總有效率、完全退熱時間(h)、咳嗽消失時間(h)、咽痛消失時間(h)、不良反應發生情況)。采用Cochrane手冊推薦的偏倚風險評估標準[3]，對納入的RCT進行評價。

1.5 統計分析

采用RevMan5.3進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)及其95%可信區間(CI)為效應值，計量資料采用均數差(MD)及其95%CI為效應值。合并各項研究結果前，采用χ2檢驗，進行異質性分析，若P≥0.1且I2≤50%，認為研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型，并進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行合并分析。明顯異質性的文獻，采用亞組分析或敏感性分析，或僅描述性分析。Meta分析檢驗水準為0.05。

2 結果

2.1 檢索結果

按檢索策略收集資料，共獲得文獻136篇，其中中國期刊全文數據庫(CNKI)檢出54篇，萬方數據庫(WF)檢出40篇，維普數據庫(VIP)檢出19篇，中國生物醫學文摘數據庫(CBM)檢出23篇，Pubmed、Embase、Cochrane Library均未檢索出相關研究。最終納入文獻10篇，均為中文文獻。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

見表1。

表1 納入研究的基本特征

注：①總有效率；②完全退熱時間；③咳嗽消失時間；④咽痛消失時間；⑤不良反應。

2.3 研究風險偏倚評價

見表2。

表2 納入研究的風險偏倚評價

2.4 Meta分析

2.4.1 退熱療效總有效率 共納入10個RCT[4-13]，包括1 250例患兒。固定效應模型的Meta分析結果顯示，小兒豉翹清熱顆粒組退熱療效總有效率高于對照組利巴韋林顆粒[RR=1.25，95%CI(1.18，1.32，P<0.000 01]，其RD及其95%CI為0.17(0.13，0.22)。見圖2。

圖2 退熱療效總有效率的Meta分析

2.4.2 完全退熱時間 共8項研究[5-12]報告了完全退熱時間，經異質性分析，研究間存在統計學異質性(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機效應模型合并分析，其效應值MD及95%CI為-15.90(-20.44，-11.37)；考慮存在高度異質性，采用逐一排除法，進行敏感性分析，在排除2篇文獻[8-9]后，Q檢驗及I2顯示，研究間無異質性，固定效應模型的Meta分析結果顯示，小兒豉翹清熱顆粒的完全退熱時間少于對照組利巴韋林顆粒[MD=-19.58，95%CI(-20.6，-18.55)，P<0.000 01]，見圖3。

圖3 完全退熱時間的Meta分析

2.4.3 咳嗽消失時間 納入2項研究[10-11]，共312例患兒，固定效應模型(P=1.0，I2=0%)分析結果顯示，小兒豉翹清熱顆粒的咳嗽消失時間少于對照組利巴韋林顆粒[MD=-27.36，95%CI(-34.49，-20.23)]。

2.4.4 咽痛消失時間 納入3項研究[7，10-11]，研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機效應模型分析，其MD及95%CI為-20.79[-40.28，-1.29]；敏感性分析，排除1篇文獻[7]后，研究間無異質性，固定效應模型的Meta分析結果顯示，小兒豉翹清熱顆粒的咽痛消失時間少于對照組利巴韋林顆粒[MD=-29.24，95%CI(-33.39，-25.09)，P<0.000 01]。

圖4 咽痛消失時間的Meta分析

2.5 安全性評價

共有5項研究[7，9-10，12-13]報告了不良反應的發生情況，納入患兒614例。其中小兒豉翹清熱顆粒組6例(1.9%)，表現為胃腸不適、多汗；對照組12例(3.9%)，表現為胃腸不適、皮疹、多汗。未報告嚴重不良反應。

2.6 發表偏倚

對退熱療效的總有效率繪制漏斗圖，進行發表偏移分析。漏斗圖顯示分布不完全對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖5。

圖5 總有效率的漏斗圖

3 討論

小兒急性上呼吸道感染通常是一種急性、自限性的病毒性上呼吸疾病，多有不同程度的發熱、鼻塞流涕、咳嗽、咽喉腫痛、頭痛等癥狀。嬰幼兒中，普通感冒的癥狀通常在第2～3天達到高峰，然后在10～14天逐漸改善，兒童或青少年則5～7天內會得到改善[14-15]，且發熱往往是引起兒童不適和家長最為關心的主要癥狀，故選擇3天退熱療效的總有效率為重要的結局指標。利巴韋林是一種廣譜強效的抗病毒藥物，主要由核苷轉運，干擾病毒的RNA和DNA合成，國內用于治療多種病毒感染[16]。小兒豉翹清熱顆粒處方來源于全國著名老中醫、兒科專家李少川教授，本品由連翹、淡豆豉、薄荷、荊芥、梔子(炒)、大黃、青蒿、赤芍、檳榔、厚樸、黃芩、半夏、柴胡、甘草組成，具有疏風解表、清熱導滯之功效。主要用于小兒風熱感冒挾滯證，癥見發熱咳嗽，鼻塞流涕，咽紅腫痛，納呆口渴，脘腹脹滿，便秘或大便酸臭，溲黃，臨床應用廣泛。前期藥效學試驗結果，對酵母引起的大鼠發熱和消毒牛奶所引起的家兔非感染性發熱，也均有解熱作用，并能增加便秘小鼠的排便數量，降低醋酸引起的小鼠扭體次數，提高小鼠水浴甩尾的痛閾值。

本次Meta分析，納入近十年關于小兒豉翹清熱顆粒治療小兒急性上呼吸道感染的RCT，共1 250例患兒，其Meta分析結果表明，小兒豉翹清熱顆粒在退熱綜合總有效率、完全退熱時間、咳嗽消失時間、咽痛消失時間方面均優于對照組利巴韋林顆粒。完全退熱時間的Meta分析中，8篇研究報告了結局指標，發現研究間具有較大異質性，敏感性分析，排除2篇文獻后，研究間異質性可忽略，兩種分析結果一致，均顯示試驗組優于對照組，且差異具有統計學意義。異質性可能來源于體溫監測間隔的不同或納入人群發熱嚴重程度的不同，但文獻中未詳細報告設計時點。安全性分析結果顯示，兩組的不良反應有胃腸道不適、多汗、皮疹，但無嚴重不良反應，且對照組不良反應例數明顯多于小兒豉翹清熱顆粒組。

本次Meta分析的局限性：①納入的文獻僅10篇，數量較少，所有文獻均未報告樣本量估算的方法；②10篇文獻中僅2篇描述了隨機產生的方法，其余僅提及隨機，分配隱藏的方法、盲法實施均未具體描述，僅1篇文獻描述了脫落情況，導致風險偏倚無法全面評估；③全部研究均未描述體溫監測時點以及療程結束后的隨訪時點；④多數文獻基線情況描述不全，對普通感冒癥狀(如發熱、咳嗽、咽痛、鼻塞流涕)嚴重程度的評價，未詳細描述。

綜上可以認為，小兒豉翹清熱顆粒治療小兒急性上呼吸道感染療效優于利巴韋林顆粒，且安全性良好，但仍需要高質量文獻予以驗證。