一種新型PPARγ 化合物GVS-12 的合成

徐笑天，王宇暉

（桂林醫學院，廣西 桂林 541004）

0 引言

噻唑烷酮類化合物（Thiazolidinediones，TZDs）如羅格列酮（Rosiglitazone），被認為是是能夠激活核受體過氧化物酶增殖體受體-γ（Peroxosomal Proliferator Activated Receptor γ，PPARγ）。羅格列酮具有改善胰島素抵抗、降低轉氨酶和改善脂質代謝的作用，但長期使用TZDs 會有體重增加、體液潴留、心血管不良反應等副作用[1-2]。我們團隊根據羅格列酮和PPARγ 調控劑SR1664 的結構特點，規避產生副作用的結合位點，通過酰胺化和芐基化合成化合物。

1 材料與方法

1.1 儀器。Prominence UFLC + LCMS-2020 液相色譜質譜聯用儀（日本Shimadzu 島津有限公司）XS105DU 電子天平（瑞士METTLER TOLEDO 梅特勒托利有限公司）；GENEX 單道可調移液器（上海寶予德科學儀器有限公司）；Medium-S800UVF 實驗室純水系統（上海和泰儀器有限公司）。

1.2 試劑。所有化學品和溶劑（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）均為試劑級，并在使用前通過標準方法純化。

1.3 合成路線。合成路線如圖1 所示。

圖1 GVS-12 的合成路徑。

1.3.1 4-苯甲酸甲酯-（4-三氟甲基）苯甲醚③的合成：在0℃條件下將氫化鈉（Hydride，NaH，6.29g，12mmol）逐份加入到在干燥N，N-二甲基甲酰胺（Dimethylformamide，DMF，10 mL）中攪拌的4-羥基苯甲酸甲酯①（1.52 g，10 mmol）溶液中。在0℃條件下攪拌30 分鐘后，加入1-溴甲基-4-三氟甲基苯②（2.40 g，10 mmol），在室溫下攪拌24 小時。此后將反應混合物冷卻至室溫，倒入H2O（100 mL）中并用乙酸乙酯（Ethyl acetate，EtOAc，100 mL）萃取。用無水硫酸鈉（Anhydrous sodium sulfate，Na2SO4）干燥有機相。當減壓蒸發溶劑時，使用EtOAc /石油醚（1 : 9）在硅膠柱上純化粗產物，得到白色固體純化物4-苯甲酸甲酯-（4-三氟甲基）苯甲醚③（2.48g，80%）[3]。

LC-MS（ESI）：m / z 309[M-H]-。

1.3.2 4-苯甲酸-（4-三氟甲基）苯甲醚④的合成：在50℃下將純化物3（1.55g，5mmol）與5 mL 氫氧化鈉（Sodium hydroxide，NaOH，4mol）的四氫呋喃（Tetrahydrofuran，THF，20 mL）懸浮液一同攪拌直至耗盡。使其達到室溫，加入氯化氫（Hydrogen Chloride，HCl，2 mol）至溶液的pH 達到3.0，然后用EtOAc（50 mL）萃取并用飽和氯化鈉溶液（Sodium chloride，NaCl）洗滌。將合并的有機相用無水Na2SO4 干燥。在減壓下蒸發溶劑后，將粗產物在硅膠柱上純化，得到白色固體產物4-苯甲酸-（4-三氟甲基）苯甲醚④（1.33 g，90%）。

LC-MS（ESI）：m / z 295[M-H]-。

1.3.3 GVS-12 的合成：在0℃下，分別向產物④（1.48g，5.0mol）的干燥DMF（20 mL）溶液中添加二甲氨基吡啶（Dimethylaminopyridine，DMAP，1.22g，10mol）和苯并三唑-1-羥甲基三（二甲胺）六氟磷酸銨（Benzotriazol-1-y l o x y t r i s（d i m e t h y l a m i n o）p h o s p h o n i u m hexafluorophosphate，BOP，4.42 g，10 mol）。攪拌0.5小時后，加入呋喃-2-甲酰胺⑤（0.49 g，5.0 mmol），攪拌反應，直至所有原料消失。然后將混合物倒入10%HCl 水溶液中。將水相用EtOAc 萃取兩次，合并有機相，并將其用無水Na2SO4 干燥并真空濃縮。在硅膠柱上純化最終產物GVS-12（1.70g，98%），為白色固體[4-5]。

1H NMR（400MHz，氯仿-d）δ7.81-7.72（m，2H），7.65（d，J = 8.0Hz，2H），7.58-7.52（m，2H），7.37（dd，J = 1.9，0.9）Hz，1H），7.01-6.95（m，2H），6.36-6.32（m，2H），6.29（dq，J = 3.4，0.8Hz，1H），5.16（s，2H），4.66-4.59（m，2H）。LC-MS（ESI）：m / z 376[M + H]+。

2 結果

通過酰胺化和芐基化兩步反應所得到的化合物產率和純度較高。

3 結論

化合物GVS-12 的合成原料簡單易得，終產物產率、純度高。

4 討論

我們結合了羅格列酮以及新型PPARγ 調控劑SR1664的結構特點，并且根據它們與PPARγLBD 晶體復合物作用形式，規避產生副作用的結合位點，設計合成具有全新母核的化合物GVS-12，為后期順利開展全面的動物活性、毒理、藥代等臨床前評價提供保障[6-8]。