中老年高血壓患者使用培哚普利治療3年對骨密度及骨代謝指標的影響

秦川 艾芬 付曉幸

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢中心醫(yī)院，湖北 武漢 430000

骨質(zhì)疏松癥是最常見的代謝性骨病，在全世界被認為是一個公共衛(wèi)生問題；其最突出的特點是骨密度降低，這使得個體容易發(fā)生骨折。評估骨密度的方法，目前的金標準是非侵入性、簡單且無害的雙能X射線吸收測定法(DXA)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標準，T值低于-2.5時為骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松癥被稱為多因素疾病，因此某些疾病，例如甲狀腺機能亢進、性腺功能障礙、類風濕性關(guān)節(jié)炎、庫欣綜合征以及某些藥物(如可的松)的長期使用可引發(fā)骨質(zhì)疏松。其他因素也可導致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展，如活動較少或體重不足超過10%、而年輕人的體重或BMI低于19、遺傳因素和酒精成癮[1]，近年來特別是亞洲一些國家的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率不斷升高[2]。高血壓和骨質(zhì)疏松性骨折是與年齡相關(guān)的疾病，其發(fā)病率在65歲之后迅速增加。超過50%的老年人接受高血壓治療[3]；到80歲時，骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率是心血管疾病事件的5倍以上[4]。實驗室研究證明，血管緊張素II是破骨細胞活性的有效刺激物[5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)ACE抑制劑(ACEI)能夠提高患者的骨密度(BMD)并降低骨折風險[6]。根據(jù)ACE抑制劑的骨保護性質(zhì)的臨床觀察，動物研究表明，ACEI治療可抑制雌激素缺乏引起的骨密度降低并加速骨愈合[7-8]。考慮到心血管疾病中常見的高血壓和骨密度密切相關(guān)，因此本研究目的是觀察骨質(zhì)疏松癥伴高血壓患者使用培哚普利和苯磺酸左旋氯氨地平片經(jīng)過3年治療對其骨轉(zhuǎn)換指標及骨密度的影響。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

參加該研究的138例初步診斷為老年高血壓合并骨質(zhì)疏松(T值低于-2.5)患者，有84名女性和54名男性(年齡55～75歲，平均65歲)。參與者被隨機分配到治療組或?qū)φ战M。排除標準為：因高處墜落，嚴重創(chuàng)傷或暴力致骨折患者；原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，庫欣綜合征，甲狀腺疾病或其他明顯影響骨代謝的疾病患者；使用抗葡萄球菌類藥物，精神藥物，抗凝血藥物用藥史的患者；腦血管疾病，嚴重視力損害，嚴重神經(jīng)肌肉疾病或者其他明顯影響平衡的疾病患者。所有參與者在解釋研究方案后，簽署了知情同意書并參與研究。

兩組患者均給予鈣爾奇1 次1片(600 mg)，1日2次作為基礎(chǔ)治療。治療組口服施維雅(天津) 制藥有限公司生成的培哚普利片4 mg/d；對照組口服苯磺酸左旋氯氨地平片1次/d，2.5 mg/次治療，兩組均治療36個月。所有參與者在整個研究過程中不改變他們的生活習慣(飲食，睡眠和體力活動時間)。

1.2 療效評價

治療前后使用雙能X射線吸收測定法(Lunar Prodigy Advance; GE Healthcare，USA)用于測量腰椎L1-4及股骨粗隆、左側(cè)股骨頸、Ward 三角區(qū)的BMD。根據(jù)制造商的說明將患者置于適當位置。然后捕獲并分析圖像，并參考世界衛(wèi)生組織診斷標準(T值和g/cm2)報告結(jié)果。將患者的連續(xù)掃描區(qū)域的變化調(diào)整到5%的范圍內(nèi)。骨密度的測量精度對于L1-L4為0.8%，對于股骨頸為1.9%，對于股骨粗隆為1.2%，對于Ward 三角區(qū)為1.3%。

檢測受試前及受試 6 個月后血清骨轉(zhuǎn)換標志物的變化：檢測血清I型膠原交聯(lián)C 末端肽(cross-linked C-terminal telopeptides of type I collagen，CTX)，抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrateresistant acid phosphatase，TRAP)和骨特異性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)。使用自動化Roche electrochemiluminescence系統(tǒng)(Roche Diagnostics GmbH，Germany)測量血清CTX，TRAP和BALP水平。所有試劑盒的使用均按照制造商的方案進行。測定內(nèi)和測定間變異系數(shù)<4%。

1.3 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標準差表示。使用Kruskal-Wallis檢驗或方差分析(ANOVA)進行統(tǒng)計學分析，然后使用SPSS 19.0軟件進行單重比較的Studentt檢驗。P<0.05被認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組受試者的基線特征如表1所示，兩組的年齡、體重、身高、BMI和雌二醇方面以及基線BMD和骨代謝指標比較差異無統(tǒng)計學意義 (P均>0.05)，參與者完成了3年后的最終隨訪并完善相關(guān)檢測指標。

項目治療組對照組P值年齡/歲61.1±3.862.0±4.00.122絕經(jīng)年齡/歲51.6±2.852.0±2.90.088體重/(kg) 59.65±5.7660.01±6.040.563身高/(m) 1.65±0.24 1.64±0.230.353BMI /(kg/m2)23.76±2.3324.02±2.540.135雌二醇/(pmol/mL)37.33±12.3438.34±13.260.655

治療36個月后，治療組患者血清 CTX、TRAP 和 BALP 水平較治療前均有不同程度改變，和治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而對照組的CTX、TRAP 和 BALP 水平較治療前有所改變(P<0.05)，見表2。

項目治療組對照組治療前治療后治療前治療后CTX/(nmol/L)11.45±4.327.05±3.43*#11.33±4.3413.67±4.63*TRAP/(U/L)2.53±0.561.56±0.38*#2.49±0.542.96±0.54*BALP/(U/L)91.67±8.58108.33±9.54*#89.98 ±8.1696.32±7.52*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

治療36個月后，治療組患者腰椎 L1-4、股骨頸、股骨粗隆及 Ward 三角區(qū)的骨密度均較治療前顯著增高，和治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而對照組的腰椎 L1-4、股骨頸、股骨粗隆及 Ward 三角區(qū)的骨密度較之前有所降低(P<0.05)，見表3。

項目治療組對照組治療前治療后治療前治療后L1-40.72±0.120.85±0.09*#0.71±0.070.65±0.09*股骨頸0.71±0.090.77±0.11*#0.70±0.080.64±0.07*股骨粗隆0.68±0.130.78±0.13*#0.67±0.070.63±0.09*Ward三角區(qū)0.67±0.100.74±0.12*#0.68±0.080.62±0.09*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥和高血壓是目前全世界范圍內(nèi)最常見疾病，都與遺傳、環(huán)境和行為因素有關(guān)，還有流行病學特征，例如隨著年齡的增長其患病率增加，預計未來成為全球主要負擔之一[9]。生物學和流行病學研究支持血管和骨骼似乎具有一些共同的調(diào)節(jié)機制，并且高血壓和骨質(zhì)疏松癥之間的病理生理學也有一定的聯(lián)系[9]。早在幾年前就有研究報道了低骨密度與中風發(fā)病率和死亡率之間的關(guān)系[10]。前瞻性研究顯示骨質(zhì)流失增加與高血壓、心肌梗死和心血管疾病之間存在密切的關(guān)聯(lián)[11]。此外，最近的研究使用危險因素算法確定了骨折風險與心血管風險之間的正相關(guān)性[12]。本研究的結(jié)果表明，培哚普利可通過調(diào)節(jié)CTX和TRAP表達來減少骨吸收，使用鈣通道阻滯劑作為對照組降壓的對比藥物，因為據(jù)報道它在文獻中是穩(wěn)定和有效的。數(shù)據(jù)顯示培哚普利能夠增加體內(nèi)BALP的表達，從而減少骨吸收并增強骨的質(zhì)量和數(shù)量。結(jié)果表明，培哚普利長期使用在預防老年高血壓出現(xiàn)BMD降低方面具有相當?shù)寞熜А?/p>

大量研究報道了骨骼系統(tǒng)中RAS組分如腎素，ACE-1和AngII受體的局部表達，它們在局部骨重建中發(fā)揮重要作用[13]。在體外研究中，AngII受體的表達在新生小鼠顱蓋骨生成的成骨細胞中被初步鑒定[7]。動物研究還表明，骨組織RAS局部的表達可能與年齡、梗阻性腎病和1型糖尿病相關(guān)的骨骼惡化有關(guān)[7]。此外，通過對AngI的ACE-1作用，在成骨細胞或破骨細胞中報道了AngII的產(chǎn)生，而AngII會抑制成骨細胞分化[7]。Hiruma等[14]的調(diào)查結(jié)果明，骨重建和代謝可能受當?shù)豏AS的調(diào)控，進一步研究發(fā)現(xiàn)AngII通過核因子κ-B配體(RANKL)的受體激活劑引起骨質(zhì)疏松癥和破骨細胞活性[13]。此外，骨組織中腎素和血管緊張素表達的上調(diào)與衰老小鼠的骨量丟失有關(guān)，并且轉(zhuǎn)基因小鼠高血壓模型中RAS系統(tǒng)的激活導致骨吸收增加而導致的骨質(zhì)減少，而與血壓升高的表型無關(guān)，這表明RAS激活在高血壓相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥中起著重要的作用[15]。野生型大鼠的另一項研究表明，阻斷AngII受體可增加BMD，減少吸收和增加形成，進一步支持AngII拮抗作為增強骨量的潛在策略[16]。

對人類進行的非介入性觀察性研究也表明，在服用抗高血壓藥物(包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI))后，可防止骨質(zhì)流失。在丹麥進行的大型病例對照研究中，納入超過12 400名有骨折史的患者，使用包括ACEI在內(nèi)的幾種非利尿劑類抗高血壓藥物治療，導致任何骨折的總體骨折風險降低7%，髖部骨折風險降低14%，但是沒有觀察到劑量效應或性別和年齡組之間的差異[17]。此外，在老年人隨機對照高血壓患者中，使用ACEI和噻嗪類利尿劑聯(lián)合治療的≥80歲的高血壓患者也顯示出較少的骨折[18]。在一項基于社區(qū)的橫斷面研究中，ACEI的使用與中國成年人股骨頸BMD的增加有關(guān)[19]。來自健康、衰老和身體成份研究的患者的橫斷面分析顯示，經(jīng)過5年的治療股骨頸BMD與男性使用ACEI呈正相關(guān)，但不適用于女性[20]。此外，在接受ACEI治療的高血壓患者(如依那普利或喹那普利聯(lián)合氫氯噻嗪)一年隨機研究中，喹那普利能有效的維持患者的BMD[21]。總之，這些數(shù)據(jù)表明，抑制RAS的抗高血壓藥物可能在預防骨質(zhì)流失方面發(fā)揮潛在作用，從而導致老年人衰弱的骨折。

總的來說，我們的研究表明培哚普利使用可增加腰椎和股骨頸骨密度，并提高成骨和抑制骨吸收。培哚普利對骨折風險的影響尚不清楚，治療對骨折風險的長期臨床安全性尚待確定。雖然這項隨機研究涉及的患者數(shù)量相對較少，但嚴格的藥物依從性和3年的隨訪時間使得我們得出結(jié)論：長期使用培哚普利對于改善脊柱和髖部BMD以及防止身高損失，在已確定的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥合并高血壓婦女高度有效。要有足夠樣本量對評估培哚普利對骨折率的影響是必要的。