人冠狀病毒疫苗專利分析

王勝佳

人冠狀病毒疫苗專利分析

王勝佳

（國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心，廣東 廣州 510000）

2019-12以來(lái)，全球爆發(fā)了由新型冠狀病毒SARS-CoV-2導(dǎo)致的2019冠狀病毒病（COVID-19）。截至2020-04-05，全球累計(jì)確診人數(shù)超過(guò)116萬(wàn)人，累計(jì)死亡人數(shù)超過(guò)6.4萬(wàn)人。面對(duì)該突發(fā)公共衛(wèi)生事件，全球多國(guó)都開(kāi)始投入大量的人力、物力和財(cái)力應(yīng)對(duì)這場(chǎng)沒(méi)有硝煙的戰(zhàn)爭(zhēng)，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)正在加緊篩選和研制治療COVID-19的藥物和方案，部分候選化合物已逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但目前尚無(wú)防治COVID-19的特效藥。接種疫苗是最持久有效的病原預(yù)防和控制措施，能夠極大降低傳染病發(fā)病率，是最經(jīng)濟(jì)有效的公共衛(wèi)生解決方案。針對(duì)人冠狀病毒疫苗檢測(cè)相關(guān)專利進(jìn)行了分析。

冠狀病毒；疫苗；專利分析；專利申請(qǐng)量

1 冠狀病毒概述

冠狀病毒屬于套式病毒目，冠狀病毒科，冠狀病毒屬，可分為α、β、γ、δ 4群，α、β 2群易感染哺乳動(dòng)物，而γ、δ兩群則主要感染禽類。冠狀病毒是一種有包膜的正鏈RNA病毒，其基因組編碼多種非結(jié)構(gòu)蛋白和4種或5種結(jié)構(gòu)蛋白，包括刺突蛋白（S蛋白）、小包膜蛋白（E蛋白）、膜蛋白（M蛋白）、核衣殼蛋白（N蛋白）以及血凝素-酯酶蛋白（HE蛋白）[1]。目前已發(fā)現(xiàn)7種對(duì)人類致病的冠狀病毒：HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1，SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。前4種引起較輕的呼吸系統(tǒng)疾病，后3種致病性更高，分別導(dǎo)致了2003發(fā)生的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）[2]、2012年的中東呼吸綜合癥（MERS）[3]以及此次新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）。

冠狀病毒的感染過(guò)程包括吸附入侵、基因合成、成熟病毒包裝和病毒釋放４個(gè)步驟。其吸附入侵過(guò)程主要依賴于病毒的S蛋白，S蛋白可分為受體結(jié)合亞基S1和膜融合亞基S2兩個(gè)結(jié)構(gòu)域。S1負(fù)責(zé)與宿主細(xì)胞表面的受體結(jié)合，然后病毒進(jìn)行附著，S2負(fù)責(zé)融合宿主和病毒的細(xì)胞膜，使病毒基因組進(jìn)入宿主細(xì)胞[4]，從而形成穩(wěn)定的結(jié)合物，實(shí)現(xiàn)感染宿主細(xì)胞。研究表明，SARS-CoV的S蛋白結(jié)合細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體，MERS-CoV的S蛋白結(jié)合二肽激肽酶4（DDP4）受體。SARS-CoV-2與SARS-CoV均通過(guò)ACE2受體進(jìn)入細(xì)胞[5]。而S1亞基是在結(jié)合ACE2中起到關(guān)鍵作用的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，是開(kāi)發(fā)疫苗的重要靶 點(diǎn)[6]。病毒疫苗主要包括滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗等，以下對(duì)感染人的冠狀病毒疫苗相關(guān)專利數(shù)據(jù)進(jìn)行初步分析。

2 人冠狀病毒疫苗相關(guān)專利初步分析

在Incopat中以人冠狀病毒各種中英文關(guān)鍵詞結(jié)合IPC分類號(hào)A61K39/215進(jìn)行檢索，時(shí)間2020-04-05，對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行分析。

圖1為人冠狀病毒疫苗相關(guān)專利的申請(qǐng)量趨勢(shì)圖，在2003年和2013年之后出現(xiàn)2次高峰，分別與2002年底的SARS和2012年的MERS對(duì)應(yīng)，反映疫苗研究隨流行病增加。其中，首件專利于1993年由葛蘭素史克公司申請(qǐng)，涉及基于嵌合冠狀病毒S蛋白的疫苗。國(guó)內(nèi)人冠狀病毒疫苗研究起步較晚，2003年第1件專利被申請(qǐng)。中國(guó)采取多項(xiàng)政策，對(duì)包括生物技術(shù)的國(guó)家重點(diǎn)產(chǎn)業(yè)相關(guān)專利可給予優(yōu)先審查。已有2020年的1件申請(qǐng)（申請(qǐng)?zhí)?02010110070.8），涉及S蛋白基因改造的DNA疫苗。目前中國(guó)、美國(guó)、歐洲等國(guó)家/地區(qū)多個(gè)疫苗研發(fā)項(xiàng)目競(jìng)相展開(kāi)，CEPI也已與3家機(jī)構(gòu)（Inovio、Moderna和昆士蘭大學(xué)）建立合作共同開(kāi)發(fā)疫苗，預(yù)計(jì)相關(guān)專利申請(qǐng)將會(huì)呈現(xiàn)顯著增長(zhǎng)。圖2為申請(qǐng)量排名情況。

圖1 專利申請(qǐng)量趨勢(shì)

圖2 申請(qǐng)量排名情況

從圖2可知，申請(qǐng)量排名前12的申請(qǐng)人中，有2個(gè)國(guó)外申請(qǐng)人（荷蘭的克魯塞爾公司和法國(guó)的巴斯德研究院），1個(gè)臺(tái)灣中央研究院，1個(gè)香港大學(xué)，7個(gè)國(guó)內(nèi)科研院所，1個(gè)國(guó)內(nèi)生物公司。排名第一的中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒所，是中國(guó)國(guó)家級(jí)病毒性疾病的預(yù)防控制和醫(yī)學(xué)病毒學(xué)研究機(jī)構(gòu)，建有國(guó)內(nèi)最大的高等級(jí)生物安全實(shí)驗(yàn)室群，相關(guān)專利涉及MERS-CoV疫苗。排名第二的荷蘭克魯塞爾公司為強(qiáng)生旗下的疫苗公司，相關(guān)申請(qǐng)涉及SARS疫苗。國(guó)內(nèi)企業(yè)北京科興生物制品有限公司的申請(qǐng)包括滅活SARS疫苗，其研發(fā)的SARS疫苗已通過(guò)I期臨床，但因疫情結(jié)束病人不多，后續(xù)臨床試驗(yàn)難以開(kāi)展，至今仍無(wú)SARS疫苗上市。分析發(fā)現(xiàn)，申請(qǐng)人主要為科研機(jī)構(gòu)和高校，企業(yè)不多，與此類疫苗市場(chǎng)前景不明、企業(yè)研發(fā)意愿低，且高致病性病毒研究需較高資質(zhì)有關(guān)。不過(guò)目前COVID-19病毒載體疫苗、核酸疫苗等技術(shù)路徑已有重要進(jìn)展。中國(guó)軍事科學(xué)院陳薇院士團(tuán)隊(duì)研制的腺病毒載體疫苗，已于03-16獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)，正在進(jìn)行I期臨床。美國(guó)Moderna公司研發(fā)的mRNA疫苗（名為mRNA-1273），也于03-17由NIH在西雅圖進(jìn)入臨床試驗(yàn)。由德國(guó)CureVac公司研發(fā)的被視為“種子疫苗”的mRNA疫苗，預(yù)計(jì)在6月前啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

3 結(jié)語(yǔ)

雖然尚難預(yù)測(cè)COVID-19未來(lái)是否成為持續(xù)的流行病，且疫苗研發(fā)也并非一蹴而就的。但憑借快速發(fā)展和日趨成熟的基因測(cè)序和重組技術(shù)，前期SARS-CoV和MERS-CoV疫苗研究經(jīng)驗(yàn)以及全球多國(guó)政府、基金、科研團(tuán)隊(duì)的密切合作，疫苗的成功研制速度將大大加快。

［1］LAI，MICHAEL M C.Coronavirus：organization，replication and expression of genome［J］.Ann Rev Microbiol，1990（44）：303-333.

［2］FALSEY A R.Novel coronavirus and severe acute respiratory syndrome［J］.Lancet，2003，361（9366）：1312-1313.

［3］ARABI Y M.Middle east respiratory syndrome［J］.New England Journal of Medicine，2017，376（6）：584-594.

［4］LI F.Structure，function，and evolution of coronavirus spike proteins［J］.Annu Rev Virol，2016，3（1）：237-261.

［5］ZHOU P.A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin［J］.Nature，2020（579）：270-273.

［6］JIANG S B，HE Y X，LIU S W.SARS vaccine development ［J］.Emerg Infect Dis，2005，11（7）：1016-1020.

2095－6835（2020）10－0027－02

R186；G306

A

10.15913/j.cnki.kjycx.2020.10.010

〔編輯：王霞〕