神經白塞氏病8例臨床分析

陳晶貞，朱仁敬，汪柳霞，陳星宇，鄭維紅，苗佳音

0 引言

白塞氏病(Behcet disease，BD)是一種全身性血管炎性疾病，主要表現為復發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍及眼色素膜炎三聯征，也可累及神經系統、皮膚、消化道、關節等。神經系統受累稱神經白塞氏病(Neuro-Behcet disease，NBD)，可見于5%～30%的BD患者[1-2]。由于病情多變且缺乏特異性的實驗室檢查，臨床容易漏診誤診?，F將我科收治的8例NBD患者的臨床特點回顧分析如下。

1 資料與方法

1.1 對象 收集2011年4月至2018年4月我院神經內科收治的NBD患者8例。男5例，女3例，首診年齡21～68歲，中位年齡40歲，于BD發病后的2～20年出現神經系統癥狀，NBD病程20 d～2年。

1.2 診斷標準 8例患者的診斷均符合2014年NBD國際共識[3]：(1)滿足1990年國際BD研究組制定的BD診斷標準[4]，即在復發性口腔潰瘍的基礎上，同時具備以下至少2項：①復發性外陰潰瘍，②眼部損害，③皮膚表現，④過敏反應測試陽性；(2)由BD引起的神經系統癥狀(存在客觀體征),影像學和/或腦脊液檢查存在相關或典型異常表現；(3)除外其他原因。

1.3 方法 回顧性分析入組病例的臨床資料，總結其臨床表現、實驗室及影像學檢查特點、治療情況。

2 結果

2.1 臨床表現 神經系統主要表現為頭痛(6例)、錐體束征(4例)、肢體癱瘓及麻木(3例)、復視(1例)、記憶力及理解力下降(1例)、視力下降伴視乳頭水腫(1例)。其中4例NBD發病過程中伴有口腔潰瘍加重、發熱及針刺試驗陽性，其余4例在NBD病程中除神經系統癥狀外無明顯的系統性癥狀。

2.2 實驗室檢查 8例患者中6例紅細胞沉降率增快，4例C反應蛋白升高。5例患者存在腦脊液異常，其中壓力升高4例(230～270 mmH2O)，白細胞數增多3例(11～122個/μl)，蛋白含量升高2例(463～480 mg/L)，IgA、IgM、IgG均增高1例。8例患者腦脊液病原學檢查、血清抗核抗體、抗中性粒細胞抗體、抗雙鏈DNA抗體等免疫指標均為陰性。

2.3 影像學檢查 8例患者均行頭顱MRI平掃、彌散加權成像(DWI)及增強掃描，腦干受累5例(圖1)，基底節、側腦室旁病灶3例,其中1例為腦干上部病變累及單側丘腦。4例患者行MRA+MRV檢查，其中3例未見明顯異常，1例MRV提示左側橫竇、乙狀竇細小，進一步行全腦DSA檢查示：左側橫竇血栓形成，左下吻合靜脈(labbe靜脈)起始段血栓形成(圖2)。

2.4 治療與預后 8例NBD患者均給予激素沖擊治療(甲基強的松龍1 g×3 d，沖擊2～3個療程后轉為強的松持續口服2～3個月)，其中1例患者行抗凝治療(低分子肝素鈉4 000 U，2次/d×2周，2周后轉為華法林口服，控制INR至2.0～3.0)，3例聯合免疫抑制治療(環磷酰胺100 mg,2次/d×20 d)。出院后隨訪至今，5例患者癥狀緩解，2例遺留輕微頭痛，1例遺留肢體癱瘓及麻木，暫無復發及死亡病例。

圖1 23歲女性患者，頭MRI T2像顯示腦干多發斑點、片狀高信號影

圖2 61歲女性患者，DSA顯示左側橫竇血栓形成，左下吻合靜脈起始段血栓形成

3 討論

BD是一種可累及多系統的自身免疫病，病理基礎為血管炎，大、中、小血管，動靜脈均可受累[5]。主要臨床表現為反復發作的口腔潰瘍、外陰潰瘍、眼葡萄膜炎、皮膚病變，可累及關節、神經、心血管、消化道、肺等多個器官系統。病理機制主要為T 細胞介導的免疫反應、中性粒細胞的活化及血管周圍炎[6]。BD的發病率目前沒有統一數據，發病年齡多在20～35歲。NBD為BD的重癥表現，出現于5%～30%的BD患者。文獻報道NBD患者出現神經系統受累的年齡為20～40歲，約在BD發病后的3～6年發病，男女比例高于2倍[1,7]。本研究收集的8例患者，NBD發病年齡為21～68歲，男女比例為5∶3。NBD起病年齡與BD首發癥狀間隔2～20年，較文獻報道的時間跨度更大。

NBD依據受累部位可分為實質型(Parenchymal NBD，P-NBD)及非實質型(Nonparenchymal NBD，NP-NBD)[3,8]。P-NBD表現為中樞神經系統實質受累，中腦與間腦交界處受累最為常見，其次是腦橋-延髓區以及丘腦、基底節區，大腦白質、頸髓受累也有報道[1]。NP-NBD，即血管型NBD，約占NBD的18%，主要表現為靜脈竇血栓、顱高壓及動脈瘤。約10%～20%的NP-NBD患者出現靜脈竇血栓，其中上矢狀竇靜脈血栓最常見，進一步導致顱內壓增高、頭痛、視乳頭水腫、顱神經麻痹及神志改變等[9-10]。NP-NBD患者的靜脈竇血栓進展相對緩慢，臨床上常以癲癇發作或局灶神經功能損害急性起病[8]。本組8例NBD中P-NBD 7例、NP-NBD 1例，未發現脊髓及外周神經受累。1例NP-NBD 靜脈竇血栓部位為橫竇及下吻合靜脈，以頭痛及視力下降起病。日本的一項多中心研究認為，NBD最常見的癥狀是頭痛和發熱[11]，本組有6例(75%)患者病程中出現頭痛，4例(50%)伴發熱。NBD患者神經系統癥狀可作為首發表現，常同時伴有非神經系統全身癥狀，其中約6%先于非神經系統癥狀出現[1,12]。本組8例NBD患者均在神經系統受累前確診BD。

實驗室檢查缺乏特異性指標，血常規、紅細胞沉降率及C反應蛋白等用于判斷系統性疾病的嚴重程度及是否合并感染。70%～80%P-NBD患者存在腦脊液改變，常表現為輕到中度的白細胞數增多，以淋巴細胞、多形核細胞增多為主，糖、氯化物正常，寡克隆帶陰性，蛋白含量多輕微升高，有時可超過1 g/dl[13]。但有文獻總結國內的NBD，發現絕大多數寡克隆帶陽性[14]。本組7例P-NBD患者中4例出現腦脊液改變，低于文獻報道。P-NBD急性期頭顱MRI表現為T1加權像等或低信號，T2 加權像、FLAIR及DWI均為高信號，ADC彌散受限，SWI/GRE可見微出血[15]。病灶形狀多變，可呈環形、線性、月牙形或者不規則形狀[16]。慢性期呈非強化的小病灶，病灶也可完全消失。Farahangiz等[17]認為，慢性進展性NBD可見腦干萎縮。本組7例P-NBD患者MRI提示病變部位主要分布在腦干(5/7)及基底節區(3/7)，與文獻報道相近。8例均未發現腦干萎縮，可能與本組NBD病程尚短有關。

2014年，國際BD研究組基于27個國家的2 556例BD患者的臨床數據提出了新的BD國際標準評分系統[18]。該系統采用計分方法：口腔潰瘍、生殖器潰瘍及眼部病變各計2分，皮膚病變、神經系統受累及血管受累各計1分。累計≥4分診斷為白塞病可能，≥5分診斷為很可能的白塞病，≥6分可確診白塞病。新標準納入了神經系統病變，說明BD累及神經系統已經引起風濕免疫科專家的重視。NBD主要與多發硬化、低級別膠質瘤、中樞神經系統淋巴瘤、轉移癌及腦膿腫等鑒別，特別是在神經癥狀早于非神經系統性癥狀出現時更應考慮到NBD的可能。另有少數病例報道NBD患者出現腦干或小腦出血，考慮與顱內血管炎性改變相關[19]，此時應注意與高血壓腦出血、動脈瘤及血管畸形等鑒別。

NBD的治療主要是大劑量糖皮質激素聯合免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環磷酰胺、甲氨蝶呤、秋水仙堿等[3]。近年來，國外關于生物制劑治療復發或重癥NBD的成功案例越來越多，這些生物制劑包括TNF-α抑制劑、INF-α、英夫利昔單抗以及IL-6受體單抗，即托珠單抗[20-23],其中TNF-α抑制劑及INF-α被推薦為二線治療[24]。目前認為NBD預后不良，Noel等[25]隨訪115例NBD，發現致殘率高達40%，5年及7年生存率僅為65%及53%。國外學者認為，NP-NBD、腦干萎縮以及腦脊液異常改變的患者預后較差[1，26]。本組NBD患者均給予糖皮質激素沖擊治療，3例病情較重者聯合免疫抑制劑治療，仍遺留頭痛或肢體麻木，可以考慮生物制劑治療。

綜上所述，NBD因神經系統受累部位不同臨床表現復雜多樣，特別是其他系統性癥狀不典型時診斷更為困難，且預后較差，應提高警惕，盡早診斷、及時治療，改善預后。