維生素D在腎移植中應用的研究進展

潘 剛，王謹涵，席春生

0 引言

腎移植是目前終末期腎病(ESRD)的最佳治療方法，由于器官移植技術水平的巨大提高和新型免疫抑制劑的開發應用，研究顯示，移植腎1年存活率超過95%，10年的存活率超過60%[1]。雖然近期及遠期存活率大大提高，但仍然存在許多并發癥，嚴重影響腎移植受者的生活質量。由于多種因素的影響，維生素D不足與缺乏在腎移植受者中很常見。移植后10周維生素D充足的患者與維生素D缺乏和不足的患者相比，具有更高的存活率[2]。另有研究表明，腎移植受者低25(OH)D水平與全因死亡風險增加獨立相關[3]。本文對維生素D在腎移植中應用的問題與展望進行綜述。

1 維生素D概述

長期以來維生素D被認為是調節鈣磷代謝以及維持發展肌肉骨骼系統結構和功能的主要因素之一[4]。人體中維生素D來源主要包括皮膚內源性合成和膳食提供兩個方面。皮膚內源性合成是維生素D的主要來源，僅提供維生素D3。膳食來源可提供維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽鈣化醇)，前者主要包含在植物源性食品中，后者主要包含在動物源性食品中(魚、肉)、乳制品等[5]。天然形式的維生素D在肝臟中經25-羥化酶進一步轉化為25(OH)D，25(OH)D經血液循環與特異性結合蛋白(DBP)結合，同時小部分與白蛋白結合；流經腎臟時在特異性羥化酶(CYP27B1)的作用下將25(OH)D轉化為活性最強的維生素D代謝物[1,25(OH)2D，骨化三醇]。骨化三醇在血液循環中到達主要靶器官(腸、骨和甲狀旁腺細胞)，與特定維生素D受體(VDR)結合，發揮其礦物質和骨代謝相關的生物學效應[6]。近年來，多項實驗研究表明，活性維生素D的合成和VDR的表達不僅局限于腎臟及其主要靶器官，還存在于許多其他組織中[7]。因此，維生素D代謝物不僅具有調節礦物質和骨代謝的作用，還可能發揮一些其他不同于調節礦物質和骨代謝的功能。

2 腎移植受者維生素D缺乏的現狀及原因

25(OH)D是維生素D在血液循環中的主要存在形式,作為評價維生素D營養狀況最可靠的指標,通常所說的維生素D的營養狀況是指血清中25(OH)D水平。目前關于血清中25(OH)D的最佳水平仍然沒有達成共識。腎移植受者維生素D水平界定的診斷標準大多參考慢性腎臟病患者的標準，慢性腎臟病人群中30 ng/ml≤25(OH)D3水平認為足夠，20 ng/ml≤25(OH)D3水平<30 ng/ml認為不足，25(OH)D3水平<20 ng/ml認為缺乏[8]。維生素D不足與缺乏在腎移植受者中的發病率很高。Tripathi等[9]報道，腎移植受者的25(OH)D不足和缺乏的發生率分別為53.8%和18.8%。Holick等[10]報道，腎移植受者的維生素D不足或缺乏的發生率分別為59.5%和19.8%。

腎移植受者維生素D的缺乏受多種因素的影響。由于腎移植前慢性腎功能不全、血液透析的影響，維生素D缺乏可能持續存在；腎移植后由于皮膚癌發生率增加，建議減少日照，維生素D 合成不足；腎移植后大量服用免疫抑制劑及糖皮質激素造成25(OH)D分解代謝為無活性代謝物[24,25(OH)]；腎移植受者術后飲食攝入不足；腎移植后移植物功能再次惡化造成維生素D合成不足[9]。這些因素都可能造成腎移植受者維生素D的缺乏。

3 維生素D缺乏與腎移植后的相關疾病

3.1 維生素D與感染 感染是導致腎移植術后患者死亡的重要原因。維生素D通過刺激單核細胞和巨噬細胞中人組織蛋白酶抑制素抗菌肽表達，抗菌肽被蛋白酶水解后釋放活性肽類物質，直接參與殺死細胞內細菌，從而起到抗感染作用[11]。一項246例腎移植受者進行的回顧性研究發現，移植后早期維生素D不足患者感染風險增加[12]。移植前維生素D缺乏是腎移植后細菌感染的重要危險因素，維生素D缺乏患者的尿路感染發生率顯著增高[13]。Kalluri等[14]研究表明，腎移植后維生素D水平與移植后感染存在相關性，腎移植受者中補充足夠的維生素D可能降低移植后的感染風險。

3.2 維生素D與腫瘤 由于長期使用免疫抑制劑及糖皮質激素，腎移植受者術后腫瘤的發病率增加。25(OH)D水平較高的癌癥患者死亡風險降低，維生素D在降低癌癥風險方面發揮著重要作用，其通過誘導腫瘤細胞凋亡并抑制腫瘤血管生成發揮抗腫瘤作用[8]。一項363例腎移植的觀察性研究顯示，移植前低水平的維生素D與腎移植后癌癥風險之間存在聯系，維生素D缺乏者腫瘤的發生率為13.7%，正常者維生素D缺乏的發生率為3.7%，維生素D水平每降低1 ng/ml，癌癥風險就增加約12%，這是患者因年齡增加癌癥風險增加的2倍(每增加一年增加6%)[15]。最近一項研究表明，冬季低水平的25(OH)D與惡性腫瘤的風險增加有關[16]。盡管有許多數據顯示，維生素D缺乏與某些腫瘤風險增加之間存在聯系，但沒有確鑿的證據表明補充維生素D治療會減少癌癥的發病率，因此仍然需要進一步的研究。

3.3 維生素D與心血管疾病 腎移植受者術后死亡的主要原因是心血管疾病，占全因死亡率的40%～60%,活性維生素D能抑制甲狀旁腺激素(PTH)的分泌,調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)并發揮保護心肌作用[17]。研究表明，一般人群中較高的維生素D水平與較低的死亡率相關，一般人群中維生素D缺乏與心血管疾病(CVD)和高死亡率密切相關[18-20]。最近一項Meta分析表明，透析患者中血清較高25(OH)D水平與較低的心血管死亡率相關[21]。然而Rosina等[22]研究表明，腎移植受者中維生素D缺乏與CVD的典型危險因素(高血壓，糖尿病，血脂異常，代謝綜合征)無關。目前研究還未證實腎移植受者中補充維生素D可減少CVD的發病率和死亡率。因此，仍然需要大量的隨機對照試驗來證實。

3.4 維生素D與礦物質和骨代謝紊亂 礦物質和骨代謝紊亂在腎移植術后發生率高。維生素D是調節礦物質與骨代謝的中心環節。腎移植術后經常發生持續性繼發性甲狀旁腺功能亢進，是腎移植受者骨折發生率增加的重要原因[23]。Wissing等[24]研究中，91例腎移植受者隨機補充鈣，每月加入或不加入劑量為25 000 IU的膽鈣化甾醇，結果顯示，補充維生素D可以降低PTH水平，但沒有觀察到對骨礦物質損失的顯著效果；研究顯示，腎移植后給予帕立骨化醇治療12個月后，患者BMD顯著改善，PTH水平顯著降低[25]；另有研究表明，移植后應用帕立骨化醇可能有利于抵抗移植后6個月內發生的大量骨質流失[26]。目前尚沒有研究證實腎移植受者糾正維生素D不足對骨折的影響。

3.5 維生素D與移植物功能障礙 腎移植后慢性同種異體移植物功能障礙(CAD)問題尚未解決，仍然是長期移植物存活的主要限制因素。多數研究表明，維生素D缺乏與CAD的發生有關。近期一項對57例腎移植患者的研究發現，移植后3個月，維生素D水平缺乏組與正常組相比，維生素D缺乏組腎小球濾過率(eGFR)和血清肌酐值顯著降低；移植前維生素D水平與移植物功能相關，移植后3個月維生素D水平與移植后12個月的eGFR相關[27]。一項106例腎移植受者的研究顯示，低水平的維生素D與移植后前3年的eGFR水平降低顯著相關[28]。Keyzer等[29]研究表明，隨訪435例腎移植患者7年，其中低水平的天然維生素D(<12 ng/ml)與eGFR減少和死亡率增加相關。日本進行的一項264例腎移植受者的前瞻性觀察研究顯示，維生素D不足或缺乏與腎移植后前10年內的eGFR下降有關[30]。近期一項研究表明，青少年輕中度維生素D缺乏對移植受者的同種異體移植物功能障礙的進展產生輕微影響，然而考慮到青少年的藥物負擔和依從性問題，可能沒有必要糾正輕中度維生素D缺乏[31]。結果表明，腎移植受者中糾正維生素D不足或缺乏可能是有益的。然而，上述研究都屬于回顧性觀察性研究，需要進一步設計雙盲隨機對照試驗，以便得出更明確的結論。

3.6 維生素D與腎移植后糖尿病 移植后糖尿病是腎移植受者最常見的代謝并發癥之一，活性維生素D通過激活B細胞中的胰島素基因啟動子中維生素D反應元件(VDRE)而改善胰島素分泌，同時刺激胰島素反應性組織中(肝臟，骨骼肌和脂肪組織)胰島素受體的表達，改善外周胰島素抵抗[32-34]。研究表明，維生素D缺乏與移植后糖尿病(PTDM)發生風險增加有關，維生素D缺乏是PTDM發展的獨立危險因素，腎移植后應用帕立骨化醇可能預防PTDM的發生[9,35]。因此，可以推測腎移植后正常水平25(OH)D可以保存和維持胰腺B細胞功能，改善胰島素組織的敏感性。關于補充維生素D能否降低或預防PTDM的發生目前尚無肯定結論，仍需要大量的隨機對照研究進一步證實。

4 小結

腎移植受者中維生素D不足或缺乏的發生率高。維生素D不足或缺乏與移植術后的感染、腫瘤、心血管疾病、礦物質和骨代謝紊亂、移植物功能障礙、移植后糖尿病有關。補充足量維生素D可能使腎移植受者臨床獲益。維生素D補充劑可能是一種預防或治療腎移植后相關疾病的有效藥物，仍需要進一步研究維生素D補充在腎移植相關疾病中的有益作用。然而，目前關于腎移植受者中25(OH)D最佳水平以及VitD的補充劑量仍沒有達成共識，需要進一步研究。另外，腎移植受者中補充維生素D可能比普通人群更容易發生高鈣血癥，這可能會促進移植物功能障礙和血管鈣化[36]。因此，需要適度糾正腎移植受者的維生素D水平，同時嚴密監測血清鈣磷水平，及時調整藥物劑量，減輕不良反應。