含質子泵抑制劑的鉍劑四聯方案根除幽門螺桿菌的成本-效果分析

李理總，劉 彤，何曉靜，李曉冰，菅凌燕*

0 引言

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染是一種多存在于胃部及十二指腸等區域內的革蘭陰性桿菌。隨著全球抗菌藥耐藥率的上升，傳統的標準三聯療法在我國大部分地區已不再適用[1]。在“第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告”中，推薦鉍劑四聯療法作為我國經驗治療根除Hp的主要方案[2]。以往雖也有Hp成本效果分析的研究，但多在探討三聯療法與鉍劑四聯療法、序貫療法或伴同療法的比較。在鉍劑四聯作為我國當前根除Hp主要治療方案背景下，本研究選擇4種臨床常用鉍劑四聯療法，探討其在根除Hp方面的療效，并進行成本-效果分析，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用回顧性研究方法，選取2017年1月至2019年1月在我院接受Hp根除治療的患者作為研究對象。

1.1.1 入選標準 ①年齡為18～75歲的患者。②開始根除治療前，停服抗菌藥物、鉍劑不得少于4周，停用PPI不得少于2周。③采用的治療方案為“第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告”推薦的以下4種鉍劑四聯療法之一：雷貝拉唑鈉(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+克拉霉素(500 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)，bid，14 d(A組)；艾司奧美拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+克拉霉素(500 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)，bid，14 d(B組)；泮托拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+克拉霉素(500 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)，bid，14 d(C組)；艾司奧美拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+呋喃唑酮(100 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)，bid，14 d(D組)。

1.1.2 排除標準 ①初次根除治療失敗；②患有胃惡性腫瘤或胃手術史；③存在肝、腎功能異常、心衰、腎衰等基礎疾病或有精神病史；④計劃妊娠、妊娠期和哺乳期婦女。

1.1.3 剔除標準 ①未能準確描述用藥記錄者；②未能準確描述胃鏡診斷及病理結果者；③入組后發現不符合入選標準或符合排除標準者。

1.2 觀察指標及療效評價標準

1.2.1 Hp檢測方法 ①常規病理檢測：胃黏膜組織切片染色顯示Hp(+)，即為Hp感染。②13C/14C尿素呼氣試驗：結果顯示陽性為Hp感染，陰性則為無Hp感染。③HpSA檢測(經過臨床驗證的單克隆抗體法)：結果顯示為陽性則為Hp感染。

1.2.2 療效評估 停藥至少4周后，采用13C或14C尿素呼氣試驗檢測Hp根除情況，陰性視為根除成功，陽性視為根除失敗[3]。

1.3 成本的確定 在藥物經濟學中，成本可以分直接成本、間接成本和隱形成本[4]。由于本研究的治療方案療程較短，無需住院，對患者日常生活影響較小，因此僅考慮直接醫療成本。由于患者掛號費檢查檢驗費基本趨于相同，故僅計算治療的藥品費用，各藥品的成本參考遼寧省藥品集中招標采購零售價。見表1。

2 結果

2.1 一般資料分析 根據入選標準、排除標準和剔除標準，共入選患者243例，患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2 各治療方案Hp根除率比較 A組患者Hp根除85例，根除率為85.00%；B組患者Hp根除33例，根除率為82.50%；C組患者Hp根除45例，根除率為83.33%；D組患者Hp根除43例，根除率為87.76%。四組患者Hp根除率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 藥物選擇及零售價

2.3 成本-效果分析 成本-效果分析(Cost-effectiveness analysis，CEA)、增量成本效果比(Incremental cost-effectiveness ratio，ICER)是藥物經濟學中最常用的分析指標。成本-效果比是指每單位產出的成本，其比值越小說明該治療方案藥物經濟學價值越高。增量成本-效果比則指不同備選方案之間的成本差額和產出差額的比值，表示與對照組相比多支付的成本是否值得[5]。結果顯示，D組治療方案成本低且治療效果最佳，與其他治療方案相比，為根除Hp的優勢治療方案。見表3。

表2 各組患者一般資料

表3 各治療方案成本-效果分析結果

2.4 敏感性分析 由于藥物經濟學研究中所用的數據常因各種原因很難精確地去測量，可能會造成數據不準等情況，因此需要進行某些假設來驗證其藥物經濟學結果的穩定性[6]。隨著國家醫療改革的不斷推進，目前藥品價格總體呈現下降趨勢，而全球抗菌藥物耐藥率呈上升趨勢，故以藥品價格下降15%，Hp根除率下降15%進行敏感性分析。結果顯示，敏感性分析結果與成本-效果分析結果一致，見表4、表5。

表4 成本敏感性分析結果

表5 效果敏感性分析結果

3 討論

Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關性淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤等疾病的發生有著密切的關系。1994年世界衛生組織國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer，IARC)將其列為人類Ⅰ類致癌原，并明確其為胃癌的危險因素，是第1個被確認為可對人類致癌的原核生物[7]。因此，Hp的根除治療具有重要的臨床意義。起初，根除Hp主要的一線治療方案是三聯療法[8]。但是隨著Hp耐藥率上升，三聯療法的根除率逐漸下降,已低于或遠低于80%[1]。為了提高Hp根除率，國際上又推薦了一些根除方案。以往的一些研究多在探討三聯療法與鉍劑四聯療法、序貫療法或伴同療法的療效對比。我國一項多中心隨機對照研究中顯示，序貫療法與標準三聯療法相比并未顯示優勢[9]。由于克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率在我國已超過15%，因而伴同療法也難以獲得較高的根除率[10]。所以，在全球Hp耐藥率增加的背景下，鉍劑四聯療法重新受到重視，已獲得國際共識的認可和推薦，并作為我國經驗治療Hp感染的主要方案[11]。2012年全國Hp感染處理共識報告中推薦了包括經典鉍劑四聯方案在內的5種方案，2017年“第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告”又將鉍劑四聯療法方案從5種拓展為7種[1-2]。

藥物經濟學(Pharmacoeconomics，PE)在降低藥品研發成本、控制藥品費用的增長、制定醫療保險藥品目錄、確定醫療保險支付范圍和指導臨床合理用藥等方面都有著重要的作用[12]。研究結果顯示，與含克拉霉素的鉍劑四聯方案相比，含呋喃唑酮的鉍劑四聯方案更具藥物經濟學價值[13]。但質子泵抑制劑(Proton pump inhibitor,PPI)是Hp根除治療方案的重要組成部分，目前，泮托拉唑、雷貝拉唑和艾司奧美拉唑等在臨床上的應用較為廣泛，但該研究并未探討不同PPI對治療效果的影響，而是從不同PPI的選擇、不同抗菌藥物的聯用等角度出發，進行相關藥物經濟學的研究分析。結果顯示，鉍劑四聯方案在根除Hp方面效果依然較好，根除率均在80%以上。其中“艾司奧美拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+呋喃唑酮(100 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)，bid，14 d”治療效果最好，根除率可達到87.76%，且治療費用也較低。將藥品價格下降15%，Hp根除率下降15%后分別進行敏感性分析，結果與成本-效果分析結果一致，故分析結果可信度高。

PPI在根除Hp治療方案中主要用于抑制胃酸分泌，提高胃內pH值，防止抗菌藥物在胃中破壞從而增強抗菌藥物的作用[14]。泮托拉唑為合成的二烷氧基吡啶化合物，可選擇性地作用于胃黏膜壁細胞。雷貝拉唑屬于強效的H+/K+-ATP 酶抑制劑，屬于第2代質子泵抑制劑。艾司奧美拉唑是奧美拉唑中作用較強的單一S型異構體，把藥效較差的R型異構體剔除后，其抑酸作用大大增強。臨床試驗表明，艾司奧美拉唑對胃酸分泌的抵制作用明顯高于泮托拉唑以及雷貝拉唑[15]。本研究結果與共識提到的“選用作用穩定、對CYP2C19代謝途徑依賴較小的PPI可提高Hp根除率”內容基本一致。雖然艾司奧美拉唑價格高于其他PPI，但其治療效果較好。此外，阿莫西林、呋喃唑酮在我國耐藥率較低[16]。因此，“艾司奧美拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+呋喃唑酮(100 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)，bid，14 d”在根除Hp方面有著相對滿意的治療效果，且更具藥物經濟學價值。但在本研究中鉍劑四聯方案的Hp根除率均未達到90%，略低于共識中報道的“本共識推薦的7種經驗治療方案的臨床試驗均采用了14 d療程，根除率>90%”，造成這一結果的原因可能與本研究樣本量較少、我國Hp耐藥率存在著一定的地區差異等有關。因此，關于鉍劑四聯療法中最具藥物經濟學價值的方案仍需一些大型多中心臨床試驗加以驗證。