臨床藥師在“靜脈血栓栓塞癥防控體系”構建中的藥學實踐

邵 丹，畢鐵琳，于 倩，郭義明

0 引言

靜脈血栓栓塞癥(Venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(Deep venous thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥，二者是同一疾病的不同階段。我國2006-2017年，因VTE住院率增加超過5倍，但院內(nèi)靜脈血栓的重視程度及血栓高危患者的規(guī)范預防率仍較低，院內(nèi)相關病死率與歐美國家相近[1-3]。VTE有多種誘發(fā)因素，其中在院內(nèi)行骨科大手術、長時間制動、高齡、腫瘤治療、中心靜脈置管等情況都可能引發(fā)VTE的發(fā)生，因此有必要對這類患者行血栓風險和出血風險評估。醫(yī)院內(nèi) VTE 防控體系的構建、形成并實踐規(guī)范化的風險評估流程已經(jīng)勢在必行[4-5]。而作為參與院內(nèi)VTE防控團隊的一員，臨床藥師可以從血栓風險和出血風險評估來給出VTE預防方案，從藥物代謝動力學、藥物效應動力學角度，結合患者肝腎功能、既往是否有VTE病史、出血風險等情況，給出安全有效的藥物治療方案。

1 參加疑難病例討論會診，協(xié)助醫(yī)生調(diào)整用藥方案

作為抗凝專業(yè)的臨床藥師，筆者曾經(jīng)參加1例風濕性二尖瓣置換術后房顫患者的病例討論，并對該患者開展了用藥監(jiān)護[6]。患者長期服用華法林抗凝治療，入院后發(fā)現(xiàn)國際標準化比值(International normalized ratio，INR)為6.07，異常升高，輔助醫(yī)生分析原因，通過收集該患者的基本信息，評估該患者的依從性、用藥安全性、有效性，查閱循證藥學資料[7-9]，得出結論，一方面患者依從性欠佳，未遵醫(yī)囑，自己將醫(yī)囑中1.25 mg的華法林鈉片劑量加至2.19 mg；另一方面，患者同時服用的厄貝沙坦與華法林可能發(fā)生競爭性拮抗作用，使抗凝活性較強的 S-華法林無法被快速的代謝清除，從而在體內(nèi)蓄積，使其血藥濃度升高，抗凝作用增強，出血風險增加。對此，醫(yī)生表示認同，給予立即停用華法林，待INR回落到2～3時，再次啟用華法林小劑量(1.25 mg qd)抗凝；同時停用厄貝沙坦，遵循臨床藥師意見換用與華法林無相互作用的替米沙坦[10]，因為替米沙坦主要通過肝臟結合成為無活性的葡萄糖醛酸化物，細胞色素P450酶不參與其代謝。因此在細胞色素氧化酶代謝方面，替米沙坦與華法林鈉片無相互作用，不會影響華法林鈉片的代謝吸收，對 INR 無影響。截至出院，患者INR值控制良好。

2 關注重點患者醫(yī)囑，溝通反饋點評問題

對重點科室的住院患者進行病例醫(yī)囑點評，點評規(guī)則：每月全量點評骨科大手術病例(約40份)、抽取并點評腫瘤血液科的惡性腫瘤患者病例25份、婦科惡性腫瘤患者25份。主要針對需要抗凝的病例是否進行抗凝、用藥時機、用藥選擇、用法用量、聯(lián)合用藥等方面開展病例點評工作。

點評骨關節(jié)科的行骨科大手術的病例醫(yī)囑，發(fā)現(xiàn)幾個問題點：①抗凝用藥時機不適宜。包括術前抗凝用藥時機不適宜和術后啟用抗凝的時機不適宜。如欲行髖關節(jié)置換術的擇期手術的患者在術前未給予抗凝醫(yī)囑預防VTE，該擇期手術患者屬于延遲手術患者，指南[11]中要求應該評估VTE風險與出血風險后，自入院之日開始綜合預防，使用低分子肝素者于術前12 h停止使用，術后12 h皮下給予常規(guī)劑量的低分子肝素，而非術后6 h或術后2 d給藥。②抗凝用藥的用法用量不適宜。如在部分病例中發(fā)現(xiàn)，給予術后發(fā)生肌間靜脈血栓的患者利伐沙班片10 mg qd，按照藥品說明書及指南[12]，應給予利伐沙班15 mg bid，持續(xù)21 d，此后20 mg qd，至少3個月，并根據(jù) DVT 的危險因素來決定長期治療的時間。③存在藥物相互作用。在點評病例的醫(yī)囑過程中，發(fā)現(xiàn)1例病例，患者為膝關節(jié)置換術后繼發(fā)切口感染，醫(yī)生在給予利伐沙班10 mg qd抗凝預防VTE 的同時，給予萬古霉素+利福平抗感染治療。經(jīng)藥師分析，利伐沙班與利福平可能存在相互作用，因為利伐沙班主要通過 CYP3A4 代謝，為轉運體蛋白 P-糖蛋白(P-Glycoprotein，P-gp)的底物，利福平為CYP3A4 的強誘導劑，與利伐沙班聯(lián)合應用會降低利伐沙班血藥濃度，導致常規(guī)劑量的利伐沙班未充分發(fā)揮抗凝作用，降低VTE預防的成功率，增加發(fā)生VTE的可能[12]。

對腫瘤血液科住院患者的病例抗凝醫(yī)囑的點評過程中，發(fā)現(xiàn)一些用藥選擇不適宜的問題。如1例入院診斷為右肺中葉周圍型低分化腺癌、血小板減少癥的患者，新發(fā)肌間靜脈血栓，醫(yī)生給予低分子肝素鈉注射液4 250 IU bid iv。藥師對用藥醫(yī)囑點評，認為抗凝用藥選擇不適宜，因為該患者存在血小板減少癥，而低分子肝素鈉注射液的不良反應之一就是血小板減少癥(Heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，應用低分子肝素鈉注射液可能會對患者的血小板減少癥弊大于利，因此建議可以應用阿加曲班注射液，指南也推薦使用阿加曲班注射液作為替代抗凝治療[13]。與臨床科室溝通，主管醫(yī)生表認同。

點評婦產(chǎn)科住院患者的病例醫(yī)囑時，發(fā)現(xiàn)存在的問題主要是實施抗凝前未對患者進行VTE評估和出血風險評估，導致預防VTE的抗凝方案不適宜。如有1例婦產(chǎn)科住院患有活動性惡性腫瘤伴發(fā)急性肺炎，并于近1個月前行全子宮切除術的患者，給予低分子肝素鈉注射液，5 000 IU，q12h預防VTE，但藥師根據(jù)指南[13]進行VTE風險和出血風險評估，得出該患者Padua評分為4分，有惡性腫瘤、近期手術史2個出血風險因素，因此，屬于VTE高風險、高危出血風險的情況，根據(jù)中國血栓性疾病防治指南(2018)指南推薦，應給予分級加壓彈力襪(Graduated compression stockings，GCS)、間歇充氣加壓裝置(Intermittent pneumatic compression，IPC)或足底靜脈泵(Venous foot compression pumps，VFP)的機械預防的抗凝方案，若給予低分子肝素鈉注射液抗凝，可能會發(fā)生出血的不良后果。與臨床科室溝通后，醫(yī)生接受建議，表示今后會根據(jù)VTE風險和出血風險評估的情況，嚴格給予適當?shù)目鼓桨浮?/p>

3 進行藥學查房，開展用藥指導和用藥監(jiān)護

通過藥學查房，詳細了解患者的用藥史、過敏史、現(xiàn)在的用藥情況等信息，掌握患者用藥的基本情況，盡量避免藥物相互作用、用藥禁忌證，合理評估VTE發(fā)生風險和出血風險，協(xié)助醫(yī)生擬定安全、有效、合理的抗凝用藥方案。同時，通過藥學查房，可以對患者的用藥依從性進行評估，指出患者用藥誤區(qū)，促進患者用藥的科學性、合理性。如藥學查房過程中，發(fā)現(xiàn)有部分正在服用華法林的患者，認為不能吃綠葉蔬菜，會影響華法林的藥物作用。藥師告知患者，大量的綠葉蔬菜含有維生素K，確實會影響維生素K拮抗劑華法林的藥物作用，但綠葉蔬菜含有豐富的維生素、膳食纖維、礦物質(zhì)等多種人體所需營養(yǎng)元素，應該適量食用，但需要注意的是綠葉蔬菜的攝入量應該盡量恒定，在此種情況下，服用華法林期間測得的INR才是較為準確并有臨床參考意義的，也便于醫(yī)生和藥師根據(jù)INR調(diào)整患者的華法林的給藥劑量。還有的患者存在類風濕性關節(jié)炎，在服用抗凝藥物治療VTE期間，自行服用塞來昔布、依托考昔等非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，或使用吲哚美辛貼膏、氟比洛芬酯貼膏等外用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。告知患者，此類藥物的使用可能會使出血風險增加，需要謹慎使用[13]。類似此種用藥誤區(qū)的糾正，有利于進一步促進患者用藥的安全性、有效性。

參與重點患者的藥物治療實踐，做好藥學監(jiān)護工作。如有1病例，患者唐某，女，81歲，因“心悸34年、頭暈8年，加重伴胸悶10 d”入院，多次入住我院，入院診斷為“冠心病、不穩(wěn)定心絞痛、心律失常-房顫、心功能Ⅲ級、腔隙性腦梗塞、腦白質(zhì)脫髓鞘、膽囊結石、右腎囊腫、骨質(zhì)疏松”，既往使用華法林鈉片2.5 mg qd口服預防卒中及VTE，但INR值控制不佳，臨床藥師對患者依從性進行評估，發(fā)現(xiàn)患者依從性較差，建議換用利伐沙班片抗凝，醫(yī)生欲開具醫(yī)囑利伐沙班片10 mg qd口服，臨床藥師給予該房顫患者評估腦卒中風險和出血風險[14-17]，CHA2DS2-VASC評分4分，HAS-BLED出血風險評分2分，該患者的肌酐清除率為42.07 ml/min(年齡81歲，女，體重54 kg，血肌酐79.03 μmol/L)，建議給予該患者利伐沙班15 mg qd口服，醫(yī)生采納該建議。對于重點患者的用藥監(jiān)護工作，分析抗凝用藥問題，擬定或調(diào)整用藥方案，協(xié)助醫(yī)生做好對患者的藥物治療工作。

4 合理利用基因檢測手段，調(diào)整患者用藥方案

在藥學查房過程中，發(fā)現(xiàn)有些需要長期抗凝的患者，使用華法林的依從性較差，認為多次抽血檢測INR太過麻煩，導致INR始終控制不佳，建議其換用利伐沙班抗凝，由于經(jīng)濟性原因仍不被接受。對于此類患者，建議其可以可以通過華法林基因檢測，查看華法林的代謝和表達基因型，以快速達到INR目標值，避免了多次抽血檢測INR的困擾。筆者在臨床從事藥學監(jiān)護時，有1例病例，男，63歲，明確診斷“冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、陳舊性心肌梗死、冠脈內(nèi)支架植入術后、心律失常-心房纖顫、高血壓病2級(很高危)”，擬采用華法林鈉片或利伐沙班抗凝，預防卒中及VTE的發(fā)生。從經(jīng)濟性方面，患者不同意服用利伐沙班，故擬行華法林鈉片抗凝，但患者認為多次采血較為麻煩，故抗凝依從性較差，臨床藥師建議，可以通過華法林基因檢測來查看使用華法林的可行性、快速達到INR目標值。根據(jù)華法林基因檢測結果，建議患者初始劑量4 mg，維持劑量為(4.5±0.5)mg/d，見表1。患者口服華法林鈉片4 mg qd 3 d后，測定INR為2.00。之后口服華法林鈉片4.5 mg qd 3 d后，測定INR為2.32，囑患者繼續(xù)按華法林鈉片4.5 mg qd口服用藥。

表1 患者孫某華法林藥物代謝酶基因位點測定結果

5 參與制定相關評估量表，參加VTE防控臨床巡講

作為臨床藥師，在“靜脈血栓栓塞癥防控體系”的創(chuàng)建過程中，參與制定并修訂了我院《靜脈血栓栓塞癥預防性抗凝治療知情同意書》、《預防住院患者VTE形成風險評估表》、《住院患者靜脈血栓栓塞癥的預防措施及觀察記錄表》，以上相關量表已應用于臨床科室。

參加我院醫(yī)務部牽頭的VTE防控臨床巡講工作，從2017年9月至2019年3月，先后經(jīng)過3輪臨床科室巡講工作，臨床藥師的巡講要點從第1輪巡講的VTE防控中抗凝用藥的必要性，到第2輪巡講的如何進行VTE防控的抗凝用藥，再到第3輪巡講的如何在VTE防控中合理使用抗凝用藥，3輪巡講要點的轉變，說明了全院臨床科室的VTE防控理念的提升，VTE防控水平的提高，VTE防控體系構建的成效。在VTE防控臨床巡講工作中，通過幫助解決臨床科室提出的診療中的實際問題，臨床藥師更加了解臨床之所需，充分利用自身之所能，方可解臨床醫(yī)生之所惑[18]，獲得了臨床科室的認可和歡迎，更有利于形成一個團結奮進的醫(yī)藥護團隊，創(chuàng)建一個科學全面的“靜脈血栓栓塞癥防控體系”。

通過參加“靜脈血栓栓塞癥防控體系”的創(chuàng)建，臨床藥師利用本專業(yè)知識，從藥學視角，評估VTE風險和出血風險，給出VTE預防方案；根據(jù)藥物代謝動力學、藥物效應動力學特點，結合患者肝腎功能、既往是否有VTE病史、出血風險等情況，給出安全有效的藥物治療方案。目前我院已逐步開展將VTE防控信息化篩選評估系統(tǒng)嵌入HIS系統(tǒng)，實現(xiàn)全院的信息自動化篩選評估，在此形勢下，臨床藥師的藥學實踐工作也將由VTE風險和出血風險的評估工作，向開展特殊重點病例的多學科會診形式的藥學服務轉變。充分利用藥學知識，避免藥物相互作用及藥物不良反應的發(fā)生，借助基因檢測、血藥濃度監(jiān)測等現(xiàn)代化手段，做好藥學監(jiān)護工作、參加藥物治療實踐工作，開展我院靜脈血栓栓塞癥防控體系下的臨床藥學工作。