阿昔洛韋聯合奧卡西平對單純性皰疹病毒性腦炎伴癲癇患兒的療效及安全性

方紅軍，胡文靜，江 志，楊 賽，馮 枚，王 平，楊理明

0 引言

單純性皰疹病毒性腦炎(Herpes simplex encephalitis，HSE)是臨床兒科高發的一類由皰疹病毒感染并累及大腦顳葉、額葉及邊緣系統，進而誘發腦組織出血性壞死和變態反應性腦損害以及誘發患兒呈現癲癇癥狀的一系列中樞神經系統功能紊亂性疾病，其臨床發病率約占全部病毒性腦炎類型的20%[1]。由于該類疾病起病急、發展快，病情嚴重且臨床預后較差，對患兒的生命安全造成嚴重威脅[2]。盡管近年來針對上述患兒的抗病毒治療取得一定效果，然而中樞神經系統單純皰疹病毒感染引發的腦炎仍然是導致患兒高復發率和死亡率的首要原因[3]。阿昔洛韋是臨床上廣泛使用的抗病毒藥物，能夠有效改善患兒的臨床癥狀和預后效果。然而，臨床治療過程中，阿昔洛韋對于伴發癲癇患兒的療效并不理想，患兒多伴有嚴重的后遺癥，大大降低了患兒的生活質量和家庭負擔[4-6]。本文采用阿昔洛韋聯合奧卡西平治療單純性皰疹病毒性腦炎伴癲癇患兒，并對其臨床療效及安全性進行評價，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2014年7月至2018年9月接收的經臨床確診為單純性皰疹病毒性腦炎伴癲癇的98例患兒，男50例，女48例，年齡3.7～6.8歲，平均年齡(5.25±0.76)歲。98例患兒隨機分為對照組和觀察組，每組49例。患兒的納入及排除標準[7-8]：①經臨床腦部CT、MRI及核磁血管成像結合實驗室指標檢查和臨床表征確診為單純性皰疹病毒性腦炎伴癲癇患兒；②具備完整的一般臨床資料且依從性較好、自愿參與本研究的患兒；③排除伴發其他心腦血管疾病或長期服用其他疾病治療性藥物的患兒。兩組患兒的年齡、性別、疾病種類、嚴重程度及病程等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有臨床可比性，見表1。且所有患兒及其家長研究前簽訂知情同意書并接受治療后回訪。

表1 兩組患兒一般臨床資料比較

1.2 治療方法 所有患兒入院后給予適量地塞米松和抗生素治療，同時依據患兒不同病情適當給予靜脈注射甘露醇，并維持患兒體內水、酸堿和電解質平衡以及止痛和降溫處理以防止發生繼發性感染。待患兒上述癥狀有效緩解后，兩組患兒均給予靜脈滴注阿昔洛韋和氯化鈉注射液(100 ml)的混合溶液(10 mg/kg，3次/d，每次滴注時間>1 h，連續給藥14 d)；同時，對照組患兒給予左乙拉西坦口服液(10 mg/kg，2次/d，連續給藥14 d)；觀察組患兒給予奧卡西平口服混懸液(8～10 mg/kg，2次/d，連續給藥14 d)[9-10]。密切觀察并記錄兩組患兒治療前后的發熱、驚厥、抽搐以及腦電圖及腦膜刺激征等臨床表征的變化。

1.3 觀察指標 所有患兒治療后隨訪1年，對比分析兩組患兒治療后的總體有效率、血清神經元特異性烯醇化酶(Neuron specific enocase，NSE)及炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達、日常生活質量改善效果，以及患兒治療后后遺癥復發率。

1.3.1 療效評價 患兒臨床療效評價標準如下：①治愈：患兒體溫、意識恢復正常，驚厥癥狀消失，肢體張力明顯恢復且無反復跡象；②顯效：患兒體溫、意識基本恢復正常，驚厥癥狀基本消失，肢體張力基本恢復，偶爾輕度復發；③無效：患兒體溫、意識、驚厥癥狀以及肢體張力等所有癥狀均無明顯改善甚至加重[11]。

1.3.2 血清指標檢測 采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測兩組患者血清NSE及炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達。

1.3.3 生活質量評分 采用QOL-C30生活質量量表評價兩組患兒治療前后的生活質量改善效果。該量表主要通過社會功能、軀體功能、心理功能和精神功能4個模塊進行評價，每個模塊包含4個因子，共30個條目，每項評分100分，分數越高表示生活質量越高[12]。

2 結果

2.1 兩組患兒治療后臨床有效率比較 觀察組總有效率高于對照組(91.84% vs.65.31%)，差異有統計學意義(χ2=13.74，P<0.01)，見表2。

表2 兩組患兒臨床有效率比較[例(%)]

2.2 兩組患兒治療后血清指標檢測比較 兩組患兒治療前血清NSE及炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達差異均無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后血清NSE及炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達較對照組治療后明顯降低(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組患兒治療后生活質量評分比較 由表4可見，觀察組患兒治療后的社會功能、軀體功能、心理功能和精神功能等生活質量評分較對照組明顯提高，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患兒治療后生活質量評分比較

2.4 治療后兩組患兒后遺癥發生率比較 觀察組患兒治療后出現高熱、顱內高壓、意識障礙、抽搐和錐體外系反應等后遺癥復發率為6.12%，低于對照組的30.61%，差異有統計學意義(χ2=14.87，P<0.05)，見表5。

表5 兩組患兒治療后后遺癥發生率比較[例(%)]

3 討論

單純皰疹病毒(HSV)是全球范圍內散發性腦炎的最常見病因，是誘發患兒出現病毒性腦炎以及伴發其他中樞神經系統癥狀的主要誘因[1,13]，能夠誘發急性中樞神經系統嚴重感染性損傷并累及顳葉、額葉及邊緣系統，進而導致患兒腦組織發生出血性壞死和變態反應性腦損害[14-16]。即使患兒接受有效的治療，其較高的臨床致死率和神經后遺癥復發率仍是威脅患兒生存的主要原因[17]。

臨床上兒童HSV感染通常由HSV-2引起[18]。此外，患者服用類固醇、接受放射治療、創傷、免疫抑制和壓力等因素可能是誘發病毒感染再激活的主要原因[19]。有報道，美國新生兒HSV-2感染主要表現為皮膚、眼睛及口腔疾病，而亞洲患兒HSV-2感染后的主要臨床表現為高熱、疼痛、顱內高壓、精神異常以及部分或全身性癲癇癥狀等中樞神經系統損傷[20-21]。由于HSE患者的臨床表征不明顯，導致臨床很難準確診斷[22]。臨床診斷通過采用限制性內切酶分析比較患者的腦組織活檢，發現患者的腦分離株與周圍分離株病毒類型表現相同。然而，在1/3的復發感染病例中，從周圍部位分離到的病毒與在中樞神經系統中發現的病毒截然不同[23]。此外，早期采用無效抗病毒藥物或安慰劑對照試驗的研究結果表明，兒童和成人中HSE的死亡率均高于70%，且只有2.5%的患者的中樞神經系統功能得以恢復[24]。近年來，臨床診療中HSV DNA PCR鑒定手段的出現簡化了診斷，大大提高了對HSV腦膜炎患兒診斷的敏感性和特異性[25]。

臨床診療過程中，對于任何治療藥物效果的正確評估尤為重要。NSE主要分布于神經及其內分泌細胞胞漿中。在正常情況下，體液中NSE含量極低，當機體神經組織受損后，NSE大量釋放并進入血液和腦脊液，因此，血清NSE含量能夠作為檢測神經組織受損程度及預后指標[26-28]。本研究結果顯示，兩組患兒治療后血清NSE及炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達較治療前明顯降低，且觀察組患兒治療后上述指標的抑制作用較對照組更為顯著，表明治療后感染得到有效控制，提示NSE對HSE患者的腦損傷及功能恢復程度有判定預后的價值。然而，鑒于患者嚴重的并發癥，對于有腦炎病史的神經外科患者，臨床多采用阿昔洛韋聯合其他藥物加以改善。

阿昔洛韋是新生兒HSV感染中樞神經系統和HSE的首選治療藥物，其進入被感染細胞后，能夠干擾病毒的DNA多聚酶，進而有效抑制HSV的復制，同時，不影響未受感染的細胞，成為臨床抗病毒治療中最重要的進展和突破之一[29]。此外，有研究報道，阿昔洛韋在體外對HSV-1、HSV-2和水痘帶狀皰疹病毒均有顯著活性[30]。研究發現，在新生兒大腦HSV感染的治療中，阿昔洛韋的臨床療效優于阿糖腺苷。然而，臨床研究發現，盡管HSV感染患兒在接受阿昔洛韋或阿糖腺苷治療后多伴一定程度的神經損傷后遺癥，且大約10%患有腦炎或腦受累播散性疾病的嬰兒采用阿昔洛韋或阿糖腺苷抗病毒治療后5～15 d容易出現復發癥狀，上述研究結果強調了改進患兒HSE治療方案的必要性[31]。

本研究結果顯示，觀察組患兒治療后的總體有效率及生活質量改善效果較對照組明顯提高；同時，觀察組患兒高熱、顱內高壓、意識障礙、抽搐和錐體外系反應等后遺癥復發率較對照組顯著降低，提示臨床上對于單純性皰疹病毒性腦炎伴癲癇患兒采用阿昔洛韋聯合奧卡西平治療臨床療效較好，能夠顯著提升患兒的日常生活質量，大大降低患兒的后遺癥復發率，安全可靠。

綜上所述，增強HSE患兒臨床治療的有效性并降低治療后復發率仍是改善患兒生存和生活質量面臨的重大難題。采用阿昔洛韋聯合奧卡西平能夠大大增強患兒的治療效果，且安全性較高。