早產兒視網膜病變抗VEGF治療后復發的危險因素分析

尹 雪，楊 暉，傅 征，王 娜，熊薇薇

0引言

早產兒視網膜病(retinopathy of prematurity，ROP)是由于早產兒視網膜血管發育異常引起的疾病，是兒童致盲的重要原因之一[1]。激光光凝是治療ROP傳統的一線方式[2]，其通過破壞周邊部視網膜，將其轉化為無功能的瘢痕組織達到治療目的，但存在相對滯后、不可逆周邊視野缺損等局限性。有研究顯示，將近15%的ROP患兒由于光凝后的瘢痕組織引起中央視網膜牽拉，有17%～40%患兒發生高度近視[2-3]。

近年來，隨著對ROP的深入研究發現，眾多ROP發病相關的因子中，抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物治療療效最確切，是目前唯一被認可應用于ROP患兒玻璃體內注射的治療藥物[4]?？筕EGF藥物直接結合并中和VEGF，不依賴于破壞周邊部視網膜來減少VEGF的產生，避免了許多由激光光凝帶來的并發癥，是目前的研究熱點。在目前開展的抗VEGF治療中均出現了不同程度的復發，影響抗VEGF藥物在臨床的應用，但針對影響ROP抗VEGF治療后復發的全身因素相關研究甚少。本研究選取在本院行抗VEGF治療的ROP患兒56例作為研究對象，積極尋找ROP抗VEGF治療后復發的危險因素，為臨床工作提供參考，現報告如下。

表1 復發病例的基本資料

編號術前診斷治療方案復發間隔(wk)復發情況復發治療方案1雙眼AP-ROP雙眼球內注射康柏西普5右眼ROPⅡ區2期+左眼ROPⅠ區2期+雙眼球內注射康柏西普2右眼ROPⅡ區3期+右眼球內注射雷珠單抗10右眼AP-ROP伴出血右眼眼底激光光凝3雙眼AP-ROP雙眼球內注射康柏西普4.2雙眼ROPⅡ區2期+伴出血雙眼眼底激光光凝4右眼ROPⅡ區2期+伴出血右眼球內注射雷珠單抗11右眼Ⅱ區2期+右眼球內注射雷珠單抗5雙眼Ⅱ區2期+雙眼球內注射雷珠單抗11雙眼Ⅱ區2期+雙眼球內注射雷珠單抗6右眼AP-ROP右眼球內注射雷珠單抗2.2右眼Ⅱ區2期+右眼球內注射雷珠單抗7左眼ROPⅡ區2期+左眼球內注射康柏西普2左眼ROPⅡ區2期+左眼眼底激光光凝8右眼ROPⅡ區3期+右眼球內注射雷珠單抗4右眼ROPⅡ區2期合并玻璃體腔內出血右眼玻璃體切割聯合眼底激光

1對象和方法

1.1對象本研究為回顧性病例研究。選取2016-06/2019-10在本院行抗VEGF治療的ROP患兒56例作為研究對象。根據首次抗VEGF治療后ROP復發情況進行分組，復發組8例，其中出生孕周<28wk者3例，28～32wk者5例，出生體質量<1000g者7例，≥1000g者1例，復發組患兒的基本資料見表1；非復發組48例，其中出生孕周<28wk者20例，28～32wk者28例，出生體質量<1000g者20例，≥1000g者28例。復發組納入標準：行抗VEGF治療后，嵴明顯淡化、PLUS征明顯消退、增殖明顯改善，但隨訪期間又出現病情進展需行二次抗VEGF治療或激光治療；排除標準：行抗VEGF治療后，PLUS征、嵴及增殖無改善或改善程度不明顯，需持續行抗VEGF治療或激光治療。非復發組納入標準：行抗VEGF治療后，PLUS征明顯消退、增殖明顯改善，隨訪期間病變完全消退。本研究已通過廈門市兒童醫院倫理委員會審查。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患兒監護人均被充分告知抗VEGF藥物(雷珠單抗和康柏西普)的作用原理、治療詳情及潛在風險，由患兒監護人自行選擇注射藥物種類，并簽署知情同意書。手術均由同一名醫生在顯微鏡下操作。治療前常規抗生素眼液滴眼3d，患兒行全身麻醉，術時常規消毒鋪巾，聚維酮碘局部消毒，30G 1mL注射器抽取10mg/mL抗VEGF藥物 0.025mL，于角膜緣后1.5mm平行于眼軸方向穿刺注射。注射結束時妥布霉素地塞米松眼膏包眼并使用妥布霉素滴眼液7d。

1.2.2觀察指標收集患兒的出生資料，包括出生孕周、出生體質量、首次抗VEGF治療前血小板體積以及是否患有貧血、凝血障礙、敗血癥、支氣管肺發育不良、新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)、窒息、肺炎、顱內出血、卵圓孔未閉、動脈導管未閉等。

2結果

2.1兩組患兒出生資料的比較兩組患兒出生體質量和出生后顱內出血發生情況差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2抗VEGF治療后ROP復發的危險因素分析以“加權個案=病例數，因變量=抗VEGF治療后ROP復發情況(復發=1；非復發=0)，協變量=出生體質量(<1000g=1；≥1000g=0)/顱內出血(有=1；無=0)”行二元Logistic回歸分析，結果表明，出生低體質量(<1000g)、顱內出血均是抗VEGF后ROP復發的危險因素，見表3。

3討論

隨著抗VEGF藥物在ROP治療中的應用日益增多，其復發問題引起廣泛關注。目前研究表明其復發的原因可能有多種：(1)抗VEGF藥物藥效維持時間有限，當藥物作用消失后可能由于尚未發育完全的血管再次誘發VEGF 水平升高[5]；(2)在ROP的發生過程中，除了VEGF外可能還有其他因子參與，如胰島素樣生長因子-1、血管生成素-1、血管生成素-2等，降低VEGF后由這些因子主導的ROP可能繼續發展[6]；(3)Ⅰ區血管中血管前體細胞的轉化不依賴VEGF的調節，而Ⅱ區已有血管以出芽的方式產生，視網膜血管新生化與VEGF有關，所以抗VEGF藥物對于依賴VEGF的Ⅱ區病變首次治愈率更高[7]。

抗VEGF藥物中，雷珠單抗是單克隆抗體Fab片段；康柏西普是一種基因工程抗體類融合蛋白。雖然兩者的結構和作用機制不同，有研究表明，康柏西普的單次治愈率優于雷珠單抗，但兩者差異并無統計學意義[8]。早產兒出生時的全身情況較非早產兒差，許多危險因素相互作用導致早產兒發生各種臨床并發癥，而抗VEGF術后復發的患兒全身情況更差。本研究回顧性收集56例抗VEGF治療的ROP患兒的出生資料，分析出生體質量、孕周、首次抗VEGF治療前平均血小板體積及常見并發癥(貧血、凝血障礙、敗血癥、支氣管肺發育不良、NRDS、窒息、肺炎、顱內出血、卵圓孔未閉、動脈導管未閉)與抗VEGF治療后ROP復發的關系。結果表示，出生低體質量(<1000g)和顱內出血是影響ROP抗VEGF治療后復發的危險因素。

表2 兩組患兒出生資料的比較

影響因素復發組(n=8)非復發組(n=48)t/FisherP孕周(x±s,wk)28.78±3.0328.65±1.910.110.916出生體質量(x±s,g)992.86±268.371184.74±221.77-2.0840.042血小板體積(x±s,fL)11.2±0.9210.92±0.990.7050.484貧血(例)231-0.053凝血障礙(例)27-0.602敗血癥(例)18-1.000支氣管肺發育不良(例)430-0.698肺炎(例)530-1.000NRDS(例)220-0.460窒息(例)120-0.235顱內出血(例)67-0.001卵圓孔未閉(例)420-0.713動脈導管未閉(例)415-0.423

表3 Logistic回歸分析結果

影響因素BSEWaldOR95%CIP出生低體質量1.1080.4424.2409.8002.773～21.3980.039顱內出血2.8660.9139.85217.5711.713～33.7510.002

視網膜血管發育不成熟是ROP發生的關鍵因素，其可增加視網膜對氧化性損傷的敏感性。孕周和出生體質量是ROP發生的主要危險因素，出生胎齡越小，ROP發生率越高，出生體質量越低，ROP發生率亦越高[9]。上述兩個因素均與早產兒出生后視網膜神經、血管發育不成熟有關，尤其是極不成熟兒ROP的發生與低出生胎齡、低出生體質量密切相關。目前認為孕周是影響ROP治療的因素，而出生低體質量是否是ROP治療因素的結論并不一致[10]。但本研究發現，出生低體質量是影響抗VEGF治療后ROP復發的危險因素，而孕周卻無明顯差異，其原因可能是本研究選取行ROP治療的患兒孕齡偏低，而出生體質量卻不一，在分析復發因素時，復發組和非復發組患兒的孕齡差異就小，出生體質量差異大。出生體質量與視網膜神經及血管的發育程度相關，即相同孕齡條件下出生體質量低的早產兒視網膜發育程度越低，更易受損，ROP復發風險增加。

此外，我們發現，顱內出血是ROP抗VEGF治療后復發的危險因素。早產兒顱內出血與胚胎生發基質存在一定關聯，早產兒的生發基質內富含不成熟毛細血管，并且缺少結締組織支持，受缺氧等因素的影響，極易導致血管破裂，造成顱內出血[11]。腦出血后血腫的占位效應所致微循環受壓、出血灶周圍組織損傷及腦水腫形成均可引起腦缺血缺氧，誘導VEGF的表達[12]。因此我們推測顱內出血的ROP患兒血清或者玻璃體內有更高含量的VEGF，常規的抗VEGF方式并不足以降低其水平，故導致ROP復發，但此推測尚需進一步證實。

目前，血小板體積是ROP研究的一個新領域。Tao等[13]研究納入ROP和無ROP的早產兒各74例，與無ROP早產兒相比，ROP患兒血漿血小板體積值增高非常顯著，并提出激活的血小板可能參與ROP增殖期病理過程。但是相關文獻報道極少，且臨床研究方法、結果存在差異，明確血小板體積是否與ROP有關還有待進一步臨床及實驗研究證實。本研究結果顯示，血小板體積不是ROP抗VEGF后復發的危險因素，其他早產兒常見并發癥(貧血、凝血障礙、敗血癥、支氣管肺發育不良、NRDS、窒息、肺炎、卵圓孔未閉、動脈導管未閉)也不是ROP抗VEGF后復發的危險因素。

本研究中，56例ROP患兒接受抗VEGF治療后復發8例，首次治愈率為86%，復發率為14%。8例復發病例中4例再次行抗VEGF治療，3例行激光光凝治療，1例因玻璃體積血形成積化行玻璃體切割聯合激光光凝術，均未再次復發。本研究結果表明，出生低體質量和發生顱內出血的ROP患兒行抗VEGF治療有更高的復發幾率，提示臨床醫生在面對出生體質量低于1000g和有顱內出血的ROP患兒時需重點關注，謹慎選擇治療方式，并與家屬進行充分溝通。