二至丸治療絕經后肝腎陰虛型骨質疏松癥的臨床效果及對骨生化標志物的影響

曾文泓　王麗華　梅鷗

【摘要】 目的：探討二至丸治療絕經后肝腎陰虛型骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）的臨床效果及對骨生化標志物的影響。方法：納入診斷明確的肝腎陰虛PMOP患者96例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，其中對照組48例采用阿侖膦酸鈉片、碳酸鈣D3片治療，觀察組48例在對照組治療的基礎上加用二至丸治療，兩組治療周期均為6個月。觀察比較兩組臨床療效、骨密度（BMD）、血清骨代謝指標的變化。結果：觀察組總有效率為93.75%，高于對照組的79.17%（P<0.05）。觀察組治療后第2～4腰椎（L2～4）、股骨頸骨密度（BMD）均高于對照組（P<0.05）。兩組治療后血清Ⅰ型前膠原氨基端肽（procollagen type Ⅰ N-peptide，PⅠNP）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（βisomer of the C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，β-CTX）、骨鈣素（bone glaprotein，BGP）、骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）均有下降趨勢，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：應用二至丸治療肝腎陰虛POMP能增強骨密度，促進骨形成，抑制骨吸收，緩解改善相應癥狀體征，提高綜合療效。

【關鍵詞】 二至丸 絕經后骨質疏松癥 骨生化標志

Efficacy of Erzhi Pills on Liver and Kidney Yin Deficiency Type of Postmenopausal Osteoporosis and the Influence in Bone Biochemical Markers/ZENG Wenhong， WANG Lihua， MEI Ou. //Medical Innovation of China， 2020， 17（11）： 0-082

[Abstract] Objective： To study the clinical effects and bone biochemical biomarkers of Erzhi Pills on live and kindney yin deficiency type of postmenopausal osteoporosis （PMOP）. Method： A total of 96 diagnosed liver and kidney yin deficiency type of PMOP women were selected， they were divided into the observation group and the control group according to the random number table method， 48 cases in each group. The control group was given Alendronate Sodium Tablets and Calcium Carbonate D3 Tablets， the observtion group was given Erzhi Pills on the basis of the control group， the treatment period of both two groups was 6 months. The clinical curative effects， bone mineral density （BMD）， serum bone metabolism biomarkers of two groups were compared. Result： The total effective rate of the observation group was 93.75%， higher than 79.17% of the control group （P<0.05）. After treatment， the BMD of L2-4 and femoral neck in the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）， Consistently， the serum concentrations of procollagen type Ⅰ N-peptide （PⅠNP）， β isomer of the C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen （β-CTX）， bone gLaprotein （BGP） and bone alkaline phosphatase （BALP） were decreased in two groups after treatment， and these concentrations were significantly lower in the observation group than those of the control group （P<0.05）. Conclusion： The application of Erzhi Pills to treat POMP of liver and kidney yin deficiency can enhance bone density， promote bone formation， inhibit bone absorption， relieve and improve the corresponding symptoms and signs， and improve the comprehensive efficacy.

[Key words] Erzhi Pills Postmenopausal osteoporosis Bone biochemical markers

First-authors address： Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.11.019

絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是指女性在絕經后因雌激素缺乏引起骨代謝失衡，導致骨量丟失和減少，骨的微觀結構發生退化，骨的強度下降為特征的全身性骨病，致使患者臨床表現有骨痛、身材變矮或駝背、骨折風險增加等癥狀，嚴重影響患者的生活質量[1-2]。目前，現代醫學防治PMOP的主要藥物有骨吸收抑制劑、骨形成促進劑和骨礦物三類藥物，而臨床上治療PMOP首選藥物主要是抗骨吸收的雙膦酸鹽類藥物，這些藥物在防治PMOP有一定療效，但存在一定局限性，不良反應較多[3-4]。中醫理論認為腎主骨生髓，腎精虧虛則骨髓失養，從而導致骨髓空虛，骨密度下降，因此骨質疏松的發生主要由腎虛所致，其相關腎虛證型中腎陰虛占相當一部分，甚至高達82%[5]，所以骨質疏松的防治強調補腎為主。二至丸是中醫臨床應用的經典方劑，最早見于明代吳旻輯《扶壽精方》，由女貞子、墨旱蓮兩味中藥等量配伍而成，具有“益肝腎，強腰膝”的作用，防治與骨質疏松相類似的臨床骨癥已有數百年的歷史[6]。二至丸臨床應用廣泛，多應用于治療肝腎陰虛證所引起的頭暈神昏、腰膝酸軟、女性月經失調、目眩目脹、耳聾耳鳴、口鼻干燥等病癥[7]。本文從滋陰角度，肝腎入手，采用其治療絕經后骨質疏松癥，療效滿意，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年6月本院收治的96例PMOP患者。臨床診斷標準：（1）西醫診斷標準參照世界衛生組織（WHO）關于骨質疏松癥推薦的診斷標準[8]，基于骨密度（BMD）測定使用雙能X線骨密度儀（dual energy X-ray ab-sorptiometry，DXA），以DXA測量的中軸骨（腰椎2～4、股骨頸或全髖）BMD數值為準，BMD用T值（T-Score）表示，T值=（實測值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度）/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標準差。BMD對骨質疏松癥的診斷標準是T值≤-2.5SD。臨床癥狀以腰背疼痛，X線提示骨質稀疏，骨透光度增加，椎間隙增寬。（2）中醫診斷標準參照《原發性骨質疏松中醫臨床實踐指南》制定。診斷標準：中醫辨證屬肝腎陰虛證。臨床表現主癥：腰膝酸痛，手足心熱。次癥：下肢抽筋，駝背彎腰，兩目干澀，形體消瘦，眩暈耳鳴，潮熱盜汗，失眠多夢，舌紅少苔，脈細數等[9]。納入標準：符合以上診斷標準;年齡53～

65歲絕經后婦女，有獨立行為能力。排除標準：繼發性骨質疏松癥;有心腦、肝、腎及內分泌等嚴重器質性疾病;合并內分泌、肝腎、風濕、免疫等疾病;近期（3個月內）服用相關抗骨質疏松藥物、嗜酒和嗜煙;所用藥物過敏;依從性差，影響療效。采用隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組48例。本研究經倫理委員會審核，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組餐前口服（生產廠家：萬特制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20083481，規格：10 mg/片），10 mg/次，1次/d;鈣爾奇片（生產廠家：惠氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10950029，規格：600 mg/片）口服，600 mg/次，1次/d。觀察組在對照組治療基礎上聯合中成藥二至丸（女貞子、墨旱蓮），口服，9 g/次，2次/d。兩組均治療6個月。

1.3 觀察指標與評定標準 觀察比較兩組臨床療效、BMD、血清骨代謝指標的變化。（1）療效評定標準：依據《中藥新藥臨床研究指導原則》和POMP肝腎陰虛證的中醫癥狀積分法[10]，通過觀察患者治療前后臨床癥候變化情況，依據患者的主訴以癥狀積分來作為療效觀察指標。顯效：骨密度增強，腰背或骨骼疼痛完全消失，中醫證候總積分減少≥70%;有效：骨密度可見增加，疼痛明顯改善，30%≤中醫證候總積分減少<70%;無效：骨密度、疼痛與治療前相比無改善，中醫癥候總積分減少<30%。總有效=顯效+有效。（3）BMD檢測：經雙能X射線骨密度觀察兩組治療前后骨密度，包括第2～4腰椎（L2～4）、股骨頸BMD的變化。（4）骨生化標志物檢測：觀察治療前后兩組血清骨代謝指標血清Ⅰ型前膠原氨基端肽（PⅠNP）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、骨鈣素（BGP）、骨堿性磷酸酶（BALP）的變化。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，符合正態分布計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對

t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組48例，平均年齡（61.3±4.8）歲，平均絕經年限（8.9±1.7）年，平均體質量指數（BMI）（22.5±1.8）kg/m2;對照組48例，平均年齡（62.7±5.1）歲，平均絕經年限（8.7±1.4）年，平均BMI（22.9±1.6）kg/m2。兩組平均年齡、平均絕經年限、平均BMI相比，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療比較 觀察組總有效率達93.75%，高于對照組的79.17%，差異有統計學意義（字2=4.360，P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后腰椎L2～4、股骨頸BMD比較 兩組治療前腰椎L2～4、股骨頸BMD比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;觀察組治療后腰椎L2～4、股骨頸BMD均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后PⅠNP、β-CTX、BGP、BALP比較 兩組治療前PⅠNP、β-CTX、BGP、BALP比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后PⅠNP、β-CTX、BGP、BALP均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

PMOP發病機制主要是由于雌激素的減少，雌激素對破骨細胞的抑制作用減弱，從而骨吸收功能增強，雖成骨細胞介導的骨形成也相應增加，但骨吸收大于骨形成，骨形成不足以代償過度的骨吸收，導致骨吸收與骨形成偶聯失衡，出現骨組織總量減少，骨的微結構異常，骨小梁減少、變細或斷裂，引起骨的強度下降，脆性增加，而隨著雌激素的減少，骨骼對力學刺激的敏感性也會降低，使骨骼表現出與廢用性骨丟失相類似的病理變化[11]。

中醫學中雖沒有PMOP這一明確病名，但結合PMOP的發病特點和臨床表現，與歷代中醫文獻記載的“骨痿”最為相似，并已成為現代醫學研究中的共識[12]。中醫理論認為腎為先天之本，主骨生髓，骨髓生化之源依賴于腎中精氣，腎精虧虛則骨髓失養，而女子七七天癸竭，腎中精氣日漸衰減，骨髓不得充養，骨弱無力。又女子以血為本，肝血不足，陰血虧虛、肝血不養則筋脈拘急、骨枯髓空。基于此PMOP主要由腎虛所致，臨床上以肝腎陰虛證多見，故防治應強調補益肝腎，強筋健骨[13-14]。二至丸由女貞子和墨旱蓮兩味中藥組成，具有補肝腎之陰、強腰膝之功。本研究結果表明，觀察組總有效率93.75%，較對照組有明顯提高（P<0.05）;兩組治療后，觀察組腰椎L2～4、股骨頸BMD均高于對照組（P<0.05）。說明二至丸聯合用藥能緩解患者的癥狀體征，顯著增強其骨密度，綜合提高治療效果。現代藥理研究發現，女貞子和墨旱蓮中含有萜類、黃酮類和香豆草醚類化合物等物質，其結構與雌二醇相似而具有雌激素樣作用，通過與雌激素受體結合后作用于骨組織，促進骨細胞的增殖、分化、礦化，調節成骨細胞生長，抑制成骨細胞凋亡[15-16]。

骨轉換標志物（bone turnover markers，BTMS）是骨組織的分解及合成產物，反映骨細胞的活性與骨基質代謝水平，通過對BTMS的測定可以有助于判斷骨轉換的類型、預測骨丟失的速率、了解病情的進展、評判骨折的風險、檢測藥物療效及依從性等。其中PⅠNP、BGP、BALP是骨形成標志物，反映成骨細胞活性及骨形成狀態，PⅠNP由成骨細胞合成分泌，可反映骨轉換;β-CTX是骨吸收標志物，反映破骨細胞活性及骨吸收水平。BGP由成熟成骨細胞分泌，為非膠原蛋白，大部分沉積在骨基質，可反映成骨細胞的活動狀態和骨鈣化的速率[17-18];

BALP亦由骨細胞分泌，是成骨細胞增殖和細胞外基質早期分化成熟的標志之一[19]。以上標志物中PⅠNP、β-CTX是國際骨質疏松癥基金會推薦使用的敏感性較高的標志物[20]。本研究結果顯示，兩組治療后PⅠNP、BGP、β-CTX、BLAP均降低，且觀察組較對照組下降更顯著（P<0.05）。說明二至丸聯合抗骨質疏松藥物療法能降低PMOP患者骨代謝的高轉化狀態，調控機體的骨代謝，抑制骨吸收，促進骨小梁的形成。女性絕經后1～15年，骨代謝呈現高轉化狀態，女貞子水提液可以降低ALP、CTX-1、BGP，從而調節骨膠原蛋白和非膠原蛋白的代謝，降低高骨轉換率，促進骨形成，抑制骨吸收[21]。二至丸能顯著促進成骨細胞的增殖和BLAP的活性，抑制巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子κB受體激活因子配體（RANKL）誘導的破骨細胞的分化降低骨吸收，從而發揮防治骨質疏松的作用[22-23]。

綜上所述，二至丸聯合抗骨質疏松藥物能體現中醫整體調節和辨證論治的治療優勢，更好地改善PMOP患者骨質疏松癥狀，促進骨形成，抑制骨吸收，從而增加骨密度、骨礦含量和骨影面積，改善骨質疏松，具有很好的發展推廣前景。

參考文獻

[1]謝雁鳴，宇文亞，董福慧，等.原發性骨質疏松癥中醫臨床實踐指南[J].中華中醫藥雜志，2012，27（7）：1886-1890.

[2] Franceschi C，Campisi J.Chronic inflammation（in-flammaging） and its potential contribution to age-associated diseases[J].

J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2014，69：S4-S9.

[3] Zhang C P，Chen K，Chen H P.Research progress of traditional Chinese and western medicine in treating primary osteoporosis[J].Clin J Tradit Chin Med，2018，30（1）：171-175.

[4] Mendonca L T，Pinheiro M M，Szejnfeld V L，et al.Bone mass outcomes in patients with osteoporosis treated with risedronate after alendronate failure：a 12-month follow-up study[J].J Clin Densitom，2017，20（1）：44-49.

[5]葉爾江·再那勒，汪川.金天格膠囊治療原發性骨質疏松癥的臨床效果研究[J].中國醫學創新，2017，14（27）：123-125.

[6]徐森楠，莊莉，翟園園，等.基于網絡藥理學研究二至丸防治骨質疏松癥胡物質基礎與作用機制[J].中國藥學雜志，2018，53（22）：1913-1918.

[7]王浩，程玲，朱旭華，等.自擬“二至更年湯”治療肝腎陰虛型圍絕經期綜合征臨床研[J].天津中醫藥，2018，35（3）：170-173.

[8]中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.原發性骨質疏松癥診療指南（2017）[J].中國骨質疏松雜志，2019，25（3）：281-303.

[9]陳喆.補脾益腎法配合針灸推拿治療脾腎陽虛型骨質疏松癥的臨床研究[J].中外醫學研究，2017，15（20）：107-109.

[10]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：1-3.

[11] Feng J，Liu S，Ma S，et al.Protective effects of resveratrol on postmenopausal osteoporosis： regulation of SIRT1-NF-kappa B signaling pathway[J].Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai），2014，46：1024-1033.

[12]史曉林，王和鳴，高毅，等.絕經后骨質疏松癥（骨痿）中醫藥診療指南（2019年版）[J].中國骨質疏松雜志，2019，25（1）：1-30.

[13]石敏，趙繼榮，馬同，等.探討絕經后骨質疏松癥“從肝論治”思想的相關機理[J].中國骨質疏松雜志，2019，25（10）：1483-1486.

[14]劉玉蘭，徐鴻雁，龍森，等.補腎蠲痹湯聯合西醫治療對絕經后骨質疏松癥患者骨代謝和氧化應激產物水平的影響[J].河北中醫，2019，41（6）：827-831.

[15]劉振濤，張怡元，林煜，等.二至丸促進圍絕經期婦女成骨細胞增殖的分子機制[J].中國骨質疏松雜志，2017，23（4）：524-528.

[16]程敏，王慶偉，劉雪英.二至丸含藥血清對成骨細胞增殖、分化及礦化的影響[J].時珍國醫國藥，2013，24（7）：1555-1557.

[17]易開君.OSAHS患者不同缺氧程度的氧化應激作用影響骨代謝標記物及骨密度的相關性分析[D].烏魯木齊：新疆醫科大學，2018.

[18] Aonuma H，Miyakoshi N，Hongo M，et al.Low serum levels of undercarboxylated osteocalcin in postmenopausal osteoporotic women receiving an inhibiter of bone resorption[J].The Tohoku Journal of Experimental Medicine，2009，218（3）：201-205.

[19]胡芯源.骨源性堿性磷酸酶預測骨質疏松骨折患者再骨折的意義[J].中國骨質疏松雜志，2014，20（6）：640-643.

[20] Vasikaran S，Eastell R，Bruyere O，et al.Markers of bone Turnover for the predicition of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment：a need for international reference standards[J].Osteoporos Int，2011，22（2）：391-420.

[21]郭魚波，王麗麗，馬如風，等.女貞子水提液對去卵巢大鼠骨結構和骨代謝的影響研究[J].中草藥，2016，47（7）：1155-1161.

[22]梁文娜，李西海，胡柳，等.二至丸抑制絕經后骨質疏松大鼠骨代謝紊亂的作用機制研究[J].中醫正骨，2017，29（11）：1-7.

[23] Zhang H，Xing W W，Li Y S，et al.Effects of a traditional Chinese herbal preparation on osteoblasts and osteoclasts[J].Maturitas，2008，61（4）：334-339.

（收稿日期：2020-02-10） （本文編輯：程旭然）