99mTc-MIBI SPECT-CT顯像預測鼻咽癌放化療綜合治療療效的臨床觀察

黃 金，趙雅潔，鄧豪余，熊玲靜，趙 敏，李新輝

(中南大學湘雅醫院核醫學科，湖南 長沙 410008)

鼻咽癌在全球大部分地區是一種罕見的疾病，但在中國南方人群、愛斯基摩人、東南亞人群等中并不罕見[1]。現在普遍認為，誘導化療+放療+輔助化療方案可以提高局部晚期鼻咽癌患者的生存率[2-3]。在放化療綜合治療中，治療的失敗不能僅僅歸咎于單一方面的抵抗性，越來越多的研究證實放化療在治療腫瘤時存在著協同作用，同樣，由放療和化療引起的腫瘤耐受可能會相互作用。放療可增加腫瘤對一些化療藥物的抵抗性，化療耐受的細胞同樣可能對放療耐受[4-7]。在放化療效果不理想的情況下，晚期鼻咽癌患者還可通過西妥昔單抗等靶向治療提高療效[8]。

在預測腫瘤療效的方法中，影像學檢查，特別是核醫學檢查，可無創性預測某些腫瘤對治療的敏感性，可重復性強。核醫學主要是運用放射性核素顯像，其分子示蹤劑的選擇至關重要，目前應用比較成熟的是99m锝-甲氧基異丁基異腈(Technetium-99m 2-methoxy-isobutyl-isonitrile，99mTc-MIBI)。99mTc-MIBI是P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、多藥耐藥相關蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)等多藥耐藥(multiple drug resistance,MDR)出現過程中相關蛋白的轉運底物[9]。有研究[10]證實，在高表達P-gp、MRP的鼻咽癌CNE-1細胞中，99mTc-MIBI的清除率增加，這說明99mTc-MIBI可以作為MDR介導的腫瘤耐藥性預測的合適示蹤劑。另外，抗細胞凋亡的B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)蛋白可以降低線粒體外膜的通透性，使99mTc-MIBI在細胞內聚集減少，攝取率降低。Bcl-2蛋白的過表達阻止腫瘤細胞進入細胞凋亡程序，是腫瘤抵抗放療和化療的交叉機制之一[11]。基于以上分子機制，99mTc-MIBI預測腫瘤對放化療綜合治療的敏感性是可行的，大量的研究已經證實了這一點，如在乳腺癌[12-13]、肺癌[14-16]、高分化腦膠質瘤[17]、骨肉瘤[18]、多發性骨髓瘤[19]、白血病[20]等多種腫瘤的療效預測中均已得到證實。

此類研究在鼻咽癌中較少，目前僅有研究[21-22]報道99mTc-MIBI SPECT-CT顯像可以預測局部晚期鼻咽癌對新輔助化療的敏感性，其中攝取率與療效有關，而清除率與療效無相關性。鑒于大多數鼻咽癌患者的治療方案是放化療綜合治療，只用99mTc-MIBI預測新輔助化療的敏感性不能滿足大多數患者的需要。因此，進一步探討99mTc-MIBI能否預測鼻咽癌放化療綜合治療的療效對指導大多數患者的個體化治療具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象入組標準：經組織活檢病理證實為非角化性未分化型癌[2003年WHO鼻咽癌病理分類]的初治局部晚期鼻咽癌患者，分期為Ⅲ～Ⅳa期[中國廣州鼻咽癌2008分期]。為避免假陰性的出現，只研究腫塊直徑≥2 cm的病例。依據上述入組標準共納入24例患者，其中男16例、女8例，中位年齡50(27～63)歲，病理類型均為非角化性未分化型癌，T分期中T1、T2、T3、T4期分別為0、4、10、10例，N分期中N0、N1a、N1b、N2、N3期分別為1、4、1、11、7例，M分期均為M0期，臨床分期中Ⅲ、Ⅳa期分別為10、14例。

1.299mTc-MIBI 顯像方法掃描設備為荷蘭Philips公司SPECT-CT儀器。所有患者治療前靜脈注射99mTc-MIBI 740 MBq后，分別于20、120 min進行SPECT-CT掃描，分別采集平面和斷層圖像。

1.3 數據計算斷層融合顯像數據：在SPECT-CT橫斷面圖像上，利用三維計算機感興趣區域技術分層勾畫病灶部位，得到靶病灶的最大放射性計數；選取斜方肌作為本底，在兩側肌肉最厚處勾畫相同大小的感興趣區域，連續取3個層面，得到兩側最大放射性計數的平均值作為本底計數。

平面顯像數據：在平面圖像上，選取正面圖像鼻咽部勾畫感興趣區域，得到病灶最大放射性計數，背面圖像上兩側肩部中間對稱部位勾畫相同大小的感興趣區域，取兩側的最大放射性計數的平均值作為本底的計數。

計算方法：早期相攝取比值=早期相病灶放射性計數/早期相本底放射性計數；晚期相攝取比值=晚期相病灶放射性計數/晚期相本底放射性計數；清除率=(早期相攝取比值-晚期相攝取比值)/早期相攝取比值×100%。

1.4 治療方案所有患者先接受1周期紫杉醇類+鉑類藥物的誘導化療，然后行調強放療。調強放療具體方案：采取6 MV-X線照射，PGTVnx:73.92 Gy/2.24 Gy/33次，PGTVnd:69.96 Gy/2.12 Gy/33次(伴有局部淋巴結轉移時)，PTV1:61.05 Gy/1.85 Gy/33次，PTV2:51.8 Gy/1.85 Gy/28次。

1.5 放化療綜合治療療效評價治療前與治療后(放療至28～30次時)分別行鼻咽+全頸磁共振成像掃描，計算腫瘤最大垂直徑的乘積為腫瘤的體積，腫瘤的退縮率=(治療前腫瘤體積-治療后腫瘤體積)/治療前腫瘤體積×100%。近期療效根據WHO評價標準分為：完全緩解(complete response，CR)，腫塊完全消退；部分緩解(partial response，PR)，腫塊最大垂直徑乘積減少一半以上；疾病穩定(stable disease，SD)，不符合PR也不符合PD；疾病進展(progressive disease，PD)，腫瘤最大垂直徑乘積增加四分之一以上或出現新病灶。高療效組為CR、PR病例，即腫瘤退縮率≥50%；低療效組為SD、PD病例，即腫瘤退縮率<50%。

2 結果

2.1 放化療綜合治療的療效24例患者中，CR 5例，PR 15例，SD 4例，PD 0例，即高療效組20例，低療效組4例。

2.299mTc-MIBI斷層融合顯像參數與放化療綜合治療療效的關系斷層融合顯像中，高療效組的早期相攝取比值、晚期相攝取比值分別為2.935±0.751、1.680±0.427，均高于低療效組的1.855±0.488、1.063±0.127，差異均有統計學意義(t=2.737；P=0.012；t=2.817；P=0.010)；但高療效組和低療效組清除率分別為(42.2±7.61)%、(40.7±10.7)%，差異無統計學意義(t=0.341，P=0.736)。早期相攝取比值、晚期相攝取比值均與腫瘤退縮率呈正相關(r=0.782，P<0.001；r=0.713，P<0.001)。腫瘤清除率與腫瘤退縮率之間無相關性(r=0.272，P=0.198)。見圖1～3。

2.399mTc-MIBI斷層融合顯像與平面顯像參數之間的比較24例患者中，斷層融合顯像的早期相攝取比值(2.755±0.816)、清除率[(41.9±1.6)%]均高于平面顯像[2.461±0.655、(38.0±8.8)%]，差異均有統計學意義(t=5.955；P<0.001;t=2.628；P=0.015)。斷層融合顯像、平面顯像的晚期相攝取比值分別為1.577±0.456、1.533±0.504，差異無統計學意義(t=1.348；P=0.191)。斷層融合顯像與平面顯像的早期相攝取比值、晚期相攝取比值、清除率之間呈正相關(r=0.969，P<0.001；r=0.950，P<0.001；r=0.610，P=0.002)。

圖1 斷層融合顯像中早期相攝取比值與腫瘤退縮率的關系(r=0.782，P<0.001)

圖2 斷層融合顯像中晚期相攝取比值與腫瘤退縮率的關系(r=0.713，P<0.001)

圖3 斷層融合顯像中清除率與腫瘤退縮率的關系(r=0.272，P=0.198)

3 討論

99mTc-MIBI顯像的早期相攝取比值、晚期相攝取比值、清除率反映了不同的機制，這些機制主要與P-gp、MRP、凋亡抑制因子水平等有關，這為研究中探討早期相攝取比值、晚期相攝取比值、清除率的意義提供理論基礎[23-24]。

早期相主要反映腫瘤組織血流灌注和細胞攝取水平，早期相攝取比值的水平受Bcl-2的影響，Bcl-2高表達參與多種腫瘤的耐藥機制，并且是放療和化療抵抗的交叉機制之一[25]。本研究結果顯示：早期相攝取比值可以預測局部晚期鼻咽癌的放化療綜合治療療效，早期相攝取比值越大說明療效越好，早期相攝取比值與腫瘤退縮率之間呈正相關。已有報道[26]顯示，在鼻咽癌組織中，Bcl-2基因表達有較高的陽性率，且與臨床分期和預后存在密切的相關性，可作為預測鼻咽癌放射敏感性和預后的有效指標。由此，提示Bcl-2的高表達可能是鼻咽癌放療和化療抵抗的重要因素，然而這一推論還需在分子水平上進一步研究。

晚期相反映了99mTc-MIBI線粒體中殘余的量。研究[27]發現，99mTc-MIBI是MRP、P-gp的轉運底物，MRP、P-gp與晚期相攝取比值之間存在相關性。本研究結果表明：晚期相攝取比值可以預測局部晚期鼻咽癌的放化療綜合治療療效，晚期相攝取比值越大說明療效越好，晚期相攝取比值與腫瘤退縮率之間亦呈正相關。如果晚期相攝取比值能預測鼻咽癌治療的療效，那么與晚期相攝取比值相關的MRP、P-gp可能在鼻咽癌抵抗治療的機制中發揮作用。

清除率主要與P-gp存在相關性。本研究結果表明，無論是在斷層融合顯像還是平面顯像中，清除率與療效均無相關性。有學者研究不同分化類型的鼻咽癌中P-gp的表達情況后發現，角化型細胞癌中P-gp的陽性率明顯高于其他病理類型，提示角化型細胞癌對治療不敏感的重要原因可能是P-gp的高表達。但本研究中入組病例均為非角化型，且結果表明清除率與預測療效之間無相關性，預示P-gp可能不是引起非角化型鼻咽癌放化療抵抗的主要原因。

本研究發現，早期相攝取比值、晚期相攝取比值都可以預測局部晚期鼻咽癌的放化療綜合治療療效。同時，本研究中早期相攝取比值、晚期相攝取比值均與腫瘤退縮率呈正相關，其相關性早期相高于晚期相，表明早期相攝取比值要稍優于晚期相攝取比值，這種優勢性還需要更大樣本量的研究才能進一步確定。根據這一現象，以后的臨床應用中，我們可以減少99mTc-MIBI SPECT-CT的掃描次數，只做早期顯像就能達到要求，可以減少患者的受輻射量，還能節約成本。

本研究還進一步驗證了99mTc-MIBI SPECT-CT的斷層融合顯像優于平面顯像。斷層顯像的早期相攝取比值、清除率均高于平面顯像，而晚期相攝取比值卻無明顯差異，可能的原因是晚期相平面顯像鼻咽癌病灶的攝取已不明顯，而又靠近唾液腺等高攝取的部位，使得測量的病灶的攝取比值比實際的增高，而斷層顯像具有更高的空間分辨率，可以避免這一情況的發生。

綜上所述，99mTc-MIBI SPECT-CT顯像的早期相攝取比值、晚期相攝取比值能夠預測局部晚期鼻咽癌放化療綜合治療療效，早期相攝取比值優于晚期相攝取比值。99mTc-MIBI斷層融合顯像和平面顯像均能預測鼻咽癌放化療療效，斷層融合顯像優于平面顯像。鼻咽癌放化療綜合治療后腫瘤組織對99mTc-MIBI的攝取減低。