地西他濱聯合小劑量HAG 方案治療老年急性髓系白血病的效果及對其免疫功能的影響

江庭秀，陳宏，陽潔，常捷，謝國然，彭梅

（廣西柳州市工人醫院，廣西 柳州 545005）

0 引言

急性髓系白血病是一種源自造血干細胞的惡性克隆性疾病，主要使細胞的增殖出現失控、分化障礙、凋亡受阻，從而蓄積在骨髓與其他造血組織中，對骨髓造血功能產生抑制作用[1]，由于老年人耐受力較為低下，導致骨髓抑制期較長，常規化療容易誘發多種不良反應。近年來，HAG 方案在臨床得到了廣泛應用，且研究證實[2]，急性髓系白血病的發生與DNA 甲基化密切相關，而地西他濱具有去甲基化作用，可以誘導腫瘤細胞發生凋亡。本研究將地西他濱聯合小劑量HAG 方案用于老年急性髓系白血病的治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016 年9 月至2019 年1 月80 例初發老年急性髓系白血病患者，采用隨機數字表法分為兩組，觀察組（n=40）和對照組（n=40）。其中，對照組男25 例，女15 例，平均年齡（50.51±16.82）歲，平均病程（7.54±2.50）周，平均骨髓原始粒細胞計數（41.73±10.54）%；觀察組男22 例，女18 例，平均年齡（50.50±16.81）歲，平均病程（7.49±2.48）周，平均骨髓原始粒細胞計數（47.90±11.56）%。兩組的性別、年齡、病程、骨髓原始粒細胞計數等基本資料未見有明顯差異，，P ＞0.05，具有可比性。本次研究均經過醫學倫理委員會的批準，各位患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組采用MA 方案：①米托蒽醌（國藥準字：H20 060894；江蘇奧賽康藥業有限公司生產）4 mg/(m2·d)，在1、2、3 天用藥；②阿糖胞苷（國藥準字：H20 054695；海正輝瑞制藥有限公司生產）100 mg/(m2·d)，在1-7 天靜脈滴注治療；以4 周為一個療程。觀察組予以地西他濱聯合小劑量HAG 方案進行治療：地西他濱（國藥準字:H20 143382；正大天晴藥業集團股份有限公司生產）10 mg/m2，1-5 天靜脈滴注治療；小劑量HAG 方案：①高三尖杉酯堿（國藥準字：H20 033671；福建南少林藥業有限公司生產）1 mg/次，皮下注射治療 d3-9；②阿糖胞苷15mg/(m2·d)皮下注射治療 d3-16；③重組人粒細胞集落刺激因子（國藥準字：S20 020051；北京四環生物制藥有限公司）150 μg/m2，皮下注射治療 d3-16。

1.3 觀察指標與療效評價標準

對兩組患者的臨床療效、免疫水平以及血清酶指標進行比較。

1.3.1 臨床療效評價標準

分為完全緩解、部分緩解及未緩解。完全緩解指患者臨床癥狀全部消失、中性粒細胞及血小板恢復正常水平、骨髓象原始粒細胞比值小于5%。部分緩解指患者的癥狀有所改善、中性粒細胞及血小板水平趨于正常、骨髓象原始粒細胞比值5%-20%。未緩解即未達到上述標準。總有效率即前兩者之和與總例數的比值×100%。

1.4 統計學分析

本組研究中采取SPSS 22.0 對所有數據進行分析，計數數據（性別、臨床療效等）的統計描述用率（%）表示，予以卡方檢驗；計量數據（年齡、病程、骨髓原始粒細胞計數、免疫水平、血清酶水平等）則使用均數±標準差（）的形式表述，予以t檢驗；檢驗水準用α=0.05 表述。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比

觀察組的總有效率（75.00%）顯著高于對照組（55.00%），（P＜0.05），兩組之間存在顯著差異，見表1。

表1 兩組臨床療效對比

2.2 兩組免疫水平對比

治療后，觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于對照組，CD8+水平顯著低于對照組（P＜0.05），兩組之間存在顯著差異，如表2 所示。

表2 兩組免疫水平對比（）

表2 兩組免疫水平對比（）

注：與同組治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

2.3 兩組血清酶水平對比

兩組患者的LDH、GGT、ALP、HBDH 血清酶水平在治療后均降低，且觀察組明顯低于對照組，（P＜0.05），差異具有統計學意義，詳見表3。

表3 兩組血清酶水平對比（，U/L）

表3 兩組血清酶水平對比（，U/L）

注：與同組治療前相比，#P＜0.05；與對照組相比，△P＜0.05。

3 討論

近年來，HAG 方案在初發老年急性髓系白血病患者中得到了廣泛應用，該方案中高三尖杉酯堿主要來自于三尖杉植物，可以抑制腫瘤細胞真核細胞蛋白質的合成，干擾核糖體的功能，從而抑制DNA 的合成。阿糖胞苷是一種嘧啶類抗代謝藥物，通過替代正常的脫氧胞苷進入DNA，導致DNA 復制過程受到影響，導致腫瘤代謝異常。上述兩種藥物的應用會使腫瘤細胞得到抑制，但常規劑量會導致患者并發癥發生情況增加。因此，HAG 方案采用小劑量的高三尖杉酯堿與阿糖胞苷，同時聯合粒細胞集落刺激因子[3]。粒細胞集落刺激因子作為一種特殊的糖蛋白，能夠有效促進造血細胞的增殖分化，刺激白血病細胞進入到增殖周期，提升周期特異性化療藥物的殺傷力。HAG 方案中三種具有不同藥理機制的藥物共同發揮強效的抗腫瘤作用，具有一定的協同效應。有學者研究發現[4]，急性髓系白血病患者DNA 甲基化現象較為常見，這可能與腫瘤的進展有密切關系。地西他濱是近年來新型研究的一種DNA 甲基化轉移酶抑制劑，可有效與DNA 甲基化轉移酶結合并使其失活進入到DNA，逆轉抑癌基因的甲基化，促進腫瘤細胞的分化凋亡。另外最新研究表明，地西他濱可以促使CD4+CD25+T 細胞分化為CD4+CD25+調節性T 細胞，間接起到抑制免疫應答的作用[5]。

在本研究中，對比地西他濱聯合小劑量HAG 方案及傳統MA 方案對老年急性髓系白血病患者的臨床療效，結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組（75.00%v55.00s%，P＜0.05），差異有統計學意義。這與高飛，杜明珠等學者[6]研究結果一致（該研究觀察組患者完全緩解率為42.5%，部分緩解率為35%，總有效率77.5%。對照組患者完全緩解率為25%，部分緩解率為27.5%，總有效率52.5%。）

免疫水平對急性髓系白血病患者的病情監測具有一定的臨床價值[7]。其免疫水平越高，表明患者的免疫功能被破壞程度較小，患者的免疫力較高[8]。本研究中結果顯示，治療后，觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于對照組，CD8+水平顯著低于對照組（P＜0.05），說明地西他濱聯合小劑量HAG 方案對患者的免疫功能影響較小，并能夠提高患者的免疫力。這與地西他濱可以促使CD4+CD25+T 細胞分化為CD4+CD25+調節性 T 細胞，間接起到抑制免疫應答的作用有關。

血清酶水平是血液系統惡性腫瘤常見的觀察指標，在急性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病及淋巴瘤等疾病中均可增高，是疾病發展的重要表現[9,10]。本研究中，結果顯示，兩組患者的LDH、GGT、ALP、HBDH 血清酶水平在治療后均降低，且觀察組明顯低于對照組，（P＜0.05），說明聯合治療可有效殺滅腫瘤細胞。這與兩種方案聯合起到協同作用以及地西他濱能夠促進腫瘤細胞的分化凋亡有關。

綜上所述，地西他濱聯合小劑量HAG 方案對于老年急性髓系白血病的治療具有顯著的臨床效果，對免疫功能的影響較小，可顯著降低患者的血清酶水平，值得臨床推廣。