地西他濱聯(lián)合小劑量HAG 方案治療老年急性髓系白血病的效果及對其免疫功能的影響

江庭秀，陳宏，陽潔，常捷，謝國然，彭梅

（廣西柳州市工人醫(yī)院，廣西 柳州 545005）

0 引言

急性髓系白血病是一種源自造血干細胞的惡性克隆性疾病，主要使細胞的增殖出現(xiàn)失控、分化障礙、凋亡受阻，從而蓄積在骨髓與其他造血組織中，對骨髓造血功能產生抑制作用[1]，由于老年人耐受力較為低下，導致骨髓抑制期較長，常規(guī)化療容易誘發(fā)多種不良反應。近年來，HAG 方案在臨床得到了廣泛應用，且研究證實[2]，急性髓系白血病的發(fā)生與DNA 甲基化密切相關，而地西他濱具有去甲基化作用，可以誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡。本研究將地西他濱聯(lián)合小劑量HAG 方案用于老年急性髓系白血病的治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016 年9 月至2019 年1 月80 例初發(fā)老年急性髓系白血病患者，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，觀察組（n=40）和對照組（n=40）。其中，對照組男25 例，女15 例，平均年齡（50.51±16.82）歲，平均病程（7.54±2.50）周，平均骨髓原始粒細胞計數(shù)（41.73±10.54）%；觀察組男22 例，女18 例，平均年齡（50.50±16.81）歲，平均病程（7.49±2.48）周，平均骨髓原始粒細胞計數(shù)（47.90±11.56）%。兩組的性別、年齡、病程、骨髓原始粒細胞計數(shù)等基本資料未見有明顯差異，，P ＞0.05，具有可比性。本次研究均經(jīng)過醫(yī)學倫理委員會的批準，各位患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組采用MA 方案：①米托蒽醌（國藥準字：H20 060894；江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司生產）4 mg/(m2·d)，在1、2、3 天用藥；②阿糖胞苷（國藥準字：H20 054695；海正輝瑞制藥有限公司生產）100 mg/(m2·d)，在1-7 天靜脈滴注治療；以4 周為一個療程。觀察組予以地西他濱聯(lián)合小劑量HAG 方案進行治療：地西他濱（國藥準字:H20 143382；正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產）10 mg/m2，1-5 天靜脈滴注治療；小劑量HAG 方案：①高三尖杉酯堿（國藥準字：H20 033671；福建南少林藥業(yè)有限公司生產）1 mg/次，皮下注射治療 d3-9；②阿糖胞苷15mg/(m2·d)皮下注射治療 d3-16；③重組人粒細胞集落刺激因子（國藥準字：S20 020051；北京四環(huán)生物制藥有限公司）150 μg/m2，皮下注射治療 d3-16。

1.3 觀察指標與療效評價標準

對兩組患者的臨床療效、免疫水平以及血清酶指標進行比較。

1.3.1 臨床療效評價標準

分為完全緩解、部分緩解及未緩解。完全緩解指患者臨床癥狀全部消失、中性粒細胞及血小板恢復正常水平、骨髓象原始粒細胞比值小于5%。部分緩解指患者的癥狀有所改善、中性粒細胞及血小板水平趨于正常、骨髓象原始粒細胞比值5%-20%。未緩解即未達到上述標準。總有效率即前兩者之和與總例數(shù)的比值×100%。

1.4 統(tǒng)計學分析

本組研究中采取SPSS 22.0 對所有數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)數(shù)據(jù)（性別、臨床療效等）的統(tǒng)計描述用率（%）表示，予以卡方檢驗；計量數(shù)據(jù)（年齡、病程、骨髓原始粒細胞計數(shù)、免疫水平、血清酶水平等）則使用均數(shù)±標準差（）的形式表述，予以t檢驗；檢驗水準用α=0.05 表述。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比

觀察組的總有效率（75.00%）顯著高于對照組（55.00%），（P＜0.05），兩組之間存在顯著差異，見表1。

表1 兩組臨床療效對比

2.2 兩組免疫水平對比

治療后，觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于對照組，CD8+水平顯著低于對照組（P＜0.05），兩組之間存在顯著差異，如表2 所示。

表2 兩組免疫水平對比（）

表2 兩組免疫水平對比（）

注：與同組治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

2.3 兩組血清酶水平對比

兩組患者的LDH、GGT、ALP、HBDH 血清酶水平在治療后均降低，且觀察組明顯低于對照組，（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計學意義，詳見表3。

表3 兩組血清酶水平對比（，U/L）

表3 兩組血清酶水平對比（，U/L）

注：與同組治療前相比，#P＜0.05；與對照組相比，△P＜0.05。

3 討論

近年來，HAG 方案在初發(fā)老年急性髓系白血病患者中得到了廣泛應用，該方案中高三尖杉酯堿主要來自于三尖杉植物，可以抑制腫瘤細胞真核細胞蛋白質的合成，干擾核糖體的功能，從而抑制DNA 的合成。阿糖胞苷是一種嘧啶類抗代謝藥物，通過替代正常的脫氧胞苷進入DNA，導致DNA 復制過程受到影響，導致腫瘤代謝異常。上述兩種藥物的應用會使腫瘤細胞得到抑制，但常規(guī)劑量會導致患者并發(fā)癥發(fā)生情況增加。因此，HAG 方案采用小劑量的高三尖杉酯堿與阿糖胞苷，同時聯(lián)合粒細胞集落刺激因子[3]。粒細胞集落刺激因子作為一種特殊的糖蛋白，能夠有效促進造血細胞的增殖分化，刺激白血病細胞進入到增殖周期，提升周期特異性化療藥物的殺傷力。HAG 方案中三種具有不同藥理機制的藥物共同發(fā)揮強效的抗腫瘤作用，具有一定的協(xié)同效應。有學者研究發(fā)現(xiàn)[4]，急性髓系白血病患者DNA 甲基化現(xiàn)象較為常見，這可能與腫瘤的進展有密切關系。地西他濱是近年來新型研究的一種DNA 甲基化轉移酶抑制劑，可有效與DNA 甲基化轉移酶結合并使其失活進入到DNA，逆轉抑癌基因的甲基化，促進腫瘤細胞的分化凋亡。另外最新研究表明，地西他濱可以促使CD4+CD25+T 細胞分化為CD4+CD25+調節(jié)性T 細胞，間接起到抑制免疫應答的作用[5]。

在本研究中，對比地西他濱聯(lián)合小劑量HAG 方案及傳統(tǒng)MA 方案對老年急性髓系白血病患者的臨床療效，結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組（75.00%v55.00s%，P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。這與高飛，杜明珠等學者[6]研究結果一致（該研究觀察組患者完全緩解率為42.5%，部分緩解率為35%，總有效率77.5%。對照組患者完全緩解率為25%，部分緩解率為27.5%，總有效率52.5%。）

免疫水平對急性髓系白血病患者的病情監(jiān)測具有一定的臨床價值[7]。其免疫水平越高，表明患者的免疫功能被破壞程度較小，患者的免疫力較高[8]。本研究中結果顯示，治療后，觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于對照組，CD8+水平顯著低于對照組（P＜0.05），說明地西他濱聯(lián)合小劑量HAG 方案對患者的免疫功能影響較小，并能夠提高患者的免疫力。這與地西他濱可以促使CD4+CD25+T 細胞分化為CD4+CD25+調節(jié)性 T 細胞，間接起到抑制免疫應答的作用有關。

血清酶水平是血液系統(tǒng)惡性腫瘤常見的觀察指標，在急性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病及淋巴瘤等疾病中均可增高，是疾病發(fā)展的重要表現(xiàn)[9,10]。本研究中，結果顯示，兩組患者的LDH、GGT、ALP、HBDH 血清酶水平在治療后均降低，且觀察組明顯低于對照組，（P＜0.05），說明聯(lián)合治療可有效殺滅腫瘤細胞。這與兩種方案聯(lián)合起到協(xié)同作用以及地西他濱能夠促進腫瘤細胞的分化凋亡有關。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合小劑量HAG 方案對于老年急性髓系白血病的治療具有顯著的臨床效果，對免疫功能的影響較小，可顯著降低患者的血清酶水平，值得臨床推廣。