阿侖膦酸鈉聯合阿托伐他汀鈣片治療老年骨質疏松臨床效果

陳衛平

(北京市海淀醫院老年科，北京 100080)

隨著我國社會人口結構的改變，目前我國60歲以上人口已超過2.1億，約占總人口的15.5%，65歲以上人口近1.4億，約占總人口的10.1%[1]，說明我國正步入人口老齡化時代。人口老齡化使得老年性骨質疏松癥及其嚴重后果(骨折)在發達國家及我國都構成了一個嚴重的公共健康問題。骨質疏松癥是以骨強度降低、骨折危險性增加為特點的骨骼疾病。骨質疏松癥分為原發性和繼發性兩大類，前者又分為絕經后骨質疏松癥、老年骨質疏松癥和特發性骨質疏松三類[2]。老年骨質疏松臨床治療的目標是降低脆性骨折的發生率，治療對象可依據WHO制定的骨折風險評分系統(fracture risk assessment tool，FRAX)進行骨脆性評估，該評分系統包括對年齡、性別、既往骨折史、腎上腺皮質激素服用史等多方面內容[1]。目前，臨床治療老年性骨質疏松主要依靠藥物治療，包括攝入充足的鈣劑與維生素D、雙磷酸鹽、促骨形成藥物、雷奈酸鍶及維生素K2等。目前臨床上出現以阿托伐他汀鈣片輔助治療老年性骨質疏松的案例，但得出的結論卻報道不一[3-4]。本研究為進一步指導臨床合理用藥，提供循證依據，研究阿托伐他汀鈣片聯合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質疏松的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2017年1月至我院就診的老年骨質疏松患者作為研究對象，共149例，按照隨機數表法分為對照組與觀察組。對照組75例，男34例，女41例，年齡(67.32±3.43)周歲，體重(65.21±15.43) kg，病程(3.21±1.87)年，依據WHO標準差診斷法[5]，骨質疏松61例，嚴重骨質疏松14例。觀察組74例，男38例，女36例，年齡(66.58±3.51)周歲，體重(64.66±16.03) kg，病程(3.23±1.89)年，骨質疏松66例，嚴重骨質疏松8例。兩組患者的基線資料具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

納入標準：① 年齡≥65周歲，診斷符合《中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識(第三稿·2014年版)》[5]中的骨質疏松標準，患者L2～4骨密度≤-2.5 SD。② 存在胸、腰、背等部位的疼痛，但無慢性疾病或傷殘，可堅持下床運動。③ 簽署知情同意書。

排除標準：① 合并甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減低、皮質醇增高等影響骨代謝疾病者。② 近半年內服用鈣制劑、雙磷酸鹽、激素類藥物者。③ 腎功能損傷，肌酐清除率小于30 ml/min者。④ 不能堅持24周治療周期及隨訪者。

1.3 治療方法

對照組患者接受阿侖膦酸鈉及阿法骨化醇口服治療，具體方法：阿法骨化醇膠囊(昆明貝克諾頓制藥有限公司，國藥準字H20010320，規格：0.25 μg/粒)0.5 μg，qd；阿侖膦酸鈉片(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H10980109，規格：70 mg/片)70 mg，每周1片。觀察組在此基礎上口服阿托伐他汀鈣片治療，具體方法：阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408，規格：20 mg/片)20 mg，每晚1片。兩組患者治療周期均為24周。

1.4 觀察指標

比較兩組患者骨質疏松的治療效果、治療前后VAS及骨密度變化、血清學指標及不良反應發生率。治療效果采用等級評價制，顯效：患者的臨床癥狀消失，各部位骨密度恢復正常；有效：患者的臨床癥狀有所減輕，骨密度有所增加但未完全正常；無效：患者的臨床癥狀未得到改善或出現加重情況，骨密度未增加或降低。骨密度采用雙能X線吸收儀(Dualenergy X-rayabsorptiometry，DXA，美國HOLOGIC公司AKDX-09W-I型)檢測，臨床療效有效率=(顯效人數+有效人數)/總人數×100%。視覺模擬評分法(VAS評分)[6]也作為治療效果依據，可根據VAS評分系統降低≥4分作為顯效，VAS評分降低2～3分作為有效，VAS評分降低<2分表示無效，臨床有效率=(顯效人數+有效人數)/總人數×100%。骨密度選擇患者左側股骨、左側股骨頸、L2～4、Ward三角區及股骨粗隆作為檢測部位。血清學指標采用全自動生化分析儀(羅氏公司HDJY-A2SOPY1-006型)檢測，檢測指標有血磷(P)、血鈣(Ca)、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺素(PTH)。采用酶聯免疫吸附法測定血清中抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)、血清骨鈣素(BGP)、Ⅰ型膠原氨基末端肽(NTx)、Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTx)。不良反應包括腹痛、便秘、惡心、腹脹、嘔吐、頭疼等，不良反應發生率=(發生不良反應人數/總人數)×100%。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 治療效果比較

觀察組有效率為91.89%，明顯高于對照組有效率74.67%，差異有統計學意義(χ2=7.9149，P<0.05)，見表1。

表1 治療效果比較 n(%)

2.2 治療前后VAS變化比較

由表2可知，觀察組VAS評分有效率為81.08%，對照組VAS評分有效率為62.67%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療前兩組患者VAS評分無明顯差異(P>0.05)，治療后觀察組VAS值明顯低于對照組(P<0.05)。

表2 治療前后VAS變化比較 n(%)

與治療前相比，a：P<0.05

2.3 治療前后不同部位骨密度比較

由表3可知，兩組患者治療前各部位骨密度無統計學差異(P>0.05)。經過治療后，觀察組左側股骨、左側股骨頸、L2～4、Ward三角區及股骨粗隆的骨密度均高于對照組(P<0.05)。兩組患者治療后骨密度均有所增加(P<0.05)。

表3 不同部位治療前后骨密度比較

部位 時間對照組(n=75)觀察組(n=74)t值P值左側股骨治療前0.78±0.080.79±0.070.8123>0.05治療后0.84±0.10a0.95±0.09a7.0595<0.05左側股骨頸治療前0.65±0.110.67±0.091.2154>0.05治療后0.78±0.12a0.92±0.08a8.2893<0.05L2～4治療前0.76±0.120.78±0.111.0607>0.05治療后0.94±0.08a0.98±0.11a2.5357<0.05Ward三角區治療前0.49±0.080.48±0.090.7165>0.05治療后0.58±0.09?0.63±0.10a3.2066<0.05股骨粗隆治療前0.65±0.130.64±0.110.5071>0.05治療后0.73±0.10a0.77±0.12a2.2089<0.05

與治療前比較， a：P<0.05

2.4 治療前后血清學指標比較

由表4可知，兩組患者治療前血清學指標無統計學差異(P>0.05)。經過治療后，兩組患者BGP較治療前升高(P<0.05)，NTx、CTx、PTH、TRACP-5b較治療前均明顯降低(P<0.05)。治療后，觀察組NTx、CTx水平較對照組低， PTH水平較對照組低(P<0.05)。

檢測項目 時間對照組觀察組t值P值P(mmol/L)治療前1.26±0.431.25±0.440.1402>0.05治療后1.25±0.441.26±0.390.1469>0.05Ca(mmol/L)治療前2.21±0.622.19±0.640.1937>0.05治療后2.25±0.712.23±0.550.1924>0.05ALP(U/L)治療前71.15±17.6574.22±16.981.082>0.05治療后73.24±16.7875.25±18.540.6935>0.05PTH(μg/L)治療前8.98±1.878.80±1.910.5812>0.05治療后5.01±1.55a3.94±1.43a4.3804<0.05TRACP-5b(IU/L)治療前8.11±1.878.06±1.760.1681>0.05治療后4.32±0.984.38±1.020.3661>0.05BGP(μg/L)治療前5.78±1.985.90±1.790.3882>0.05治療后9.64±3.21a9.72±3.46a0.1462>0.05NTx(nmol/L)治療前14.32±4.0115.03±3.980.0721>0.05治療后 11.67±3.45a10.63±3.32a5.6679<0.05CTx(μg/L)治療前 0.59±0.160.44±0.171.4341>0.05治療后 0.25±0.08a0.23±0.09a5.5469<0.05

與治療前比較，a：P<0.05

2.5 安全性評價

治療過程中，觀察組出現的不良反應為腹痛4例，腹脹2例，便秘1例，頭痛1例，不良反應發生率為10.8%；對照組出現的不良反應為腹痛1例，腹脹3例，惡心1例，嘔吐1例，不良反應發生率為8.0%。兩組不良反應發生率無統計學差異(χ2=0.3457，P>0.05)。

3 討論

骨質疏松癥是以骨量減少、骨組織顯微結構退化為特征，骨脆性增加及骨折危險性增加的一種全身代謝性疾病[7]。老年人骨質疏松癥發病率較高，極易發生骨折。老年性骨質疏松又稱為Ⅱ型骨質疏松，主要與年齡相關?；颊叱晒羌毎顒訙p少，破骨細胞活動增強，導致骨吸收與骨生成平衡打破。女性大多在絕經后20年，男性在70歲以后發生，因性激素水平降低而引起骨量丟失，臨床上主要因腰背疼痛、活動受限就診。老年性骨質疏松造成的骨折主要為脊柱楔形骨折、股骨頸與股骨粗隆的自發性骨折，預后不良，嚴重影響了老年人的生活質量。治療目標主要是維持骨量和骨質量，預防增齡性骨丟失，避免跌倒和骨折。防治措施主要包括基礎措施、藥物干預和康復治療[1]。骨代謝的生化指標可以作為評估骨質量、預測骨折危險的方法[8]。臨床上主要采用藥物治療，通過觀察骨密度及骨代謝的指標變化調整藥物治療方案。

本研究旨在觀察阿托伐他汀鈣片聯合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質疏松的臨床效果。阿侖磷酸鹽作為雙侖磷酸鹽類藥物，為第三代氨基二磷酸骨代謝調節劑，口服給藥后能進入骨基質羥磷灰石晶體中。當破骨細胞溶解后，阿侖膦酸鈉競爭性地與破骨細胞作用靶點結合，從而達到抑制破骨細胞活性的作用。阿侖磷酸鈉已成為治療老年骨質疏松的常規藥物，其療效較好。但也有報道顯示[9]，長期服用阿侖膦酸鈉可發生非典型性骨折，并且使用藥物后股骨中段橫截距、脛骨剛度均明顯降低，表明阿侖膦酸鈉可降低皮質骨骨質量。這提示臨床上使用阿侖膦酸鈉時，應充分考慮非典型骨折的發生幾率，評估其用藥劑量及周期。

阿托伐他汀鈣片是HMG-CoA抑制劑，而HMG-CoA作為脂質代謝中膽固醇合成的限速酶，它為小GTP結合蛋白如Rho、Rab的異戊烯化及膽固醇的合成提供底物，近年來廣泛運用于防治動脈粥樣硬化等心血管疾病，并取得了較好的療效。阿托伐他汀不僅能夠改善血脂水平，還具有抗炎、抗氧化、擴張血管及免疫調節作用[3,10]。本研究發現，阿托伐他汀鈣片聯合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質疏松有較好的臨床效果，治療有效率高、VAS評分系統有效率也較高，說明聯合治療能整體提高治療效果、緩解疼痛。本研究還發現，觀察組患者各部位骨密度均高于對照組，說明聯合用藥較單一用藥能有效地增加骨密度，促進成骨細胞的增長，其原因可能與聯合治療能抑制骨量礦化與丟失、促進成骨細胞生成有關。BGP由成骨細胞合成并分泌，水平較穩定，不易受骨吸收因素影響，通過BGP水平變化可及時了解成骨細胞的狀態及骨更新率。本研究發現兩組患者治療后，BGP水平均較治療前提高，說明藥物治療提高了患者的骨更新率。NTx與CTx作為骨Ⅰ型膠原的降解產物，在骨吸收過程中被釋放入血，一般作為骨吸收的特異性指標[8,11]。本研究中，兩組患者NTx與CTx均明顯降低，且觀察組患者NTx、CTx水平較對照組患者更低，說明相對于對照組，觀察組骨吸收活動更弱，提示阿托伐他汀鈣片可能參與了抑制破骨細胞的活動。PTH合成或釋放過多，會動員骨鈣入血，加速骨消蝕，引起骨質疏松，引起高血鈣、低血磷[12]，本研究觀察組PTH水平低于對照組，說明聯合使用阿托伐他汀與阿侖膦酸鈉可抑制骨吸收活動。阿托伐他汀鈣片成骨作用可能與以下幾點有關：① 促進骨形態發生蛋白-2(BMP-2)基因表達。Mundy等[10]通過在小鼠顱骨皮下注射洛伐他汀及辛伐他汀發現，他汀類藥物可上調小鼠體內一氧化氮合酶活性，從而增加BMP-2活性達到成骨作用。② 作用于雌激素受體。Song等[13]研究發現，小鼠雌激素受體ER-α的表達對他汀類藥物濃度具有依賴性。③ 抑制RANKL通路。Yasue等[14]研究發現，辛伐他汀可抑制NF-κb活化通路，降低RANKL通路的表達，從而抑制由RANKL通路產生的成骨細胞。④ 降低IL-6表達。研究骨性關節炎患者成骨細胞體外培養發現[15]，他汀類藥物降低IL-6的表達，而IL-6水平高低與破骨細胞的活性成正相關。本研究還進行了藥物安全性評價，結果發現聯合用藥并未增加不良反應發生率，安全可靠。

綜上所述，阿托伐他汀鈣片聯合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質疏松有較好的臨床療效，可提高治療有效率，降低VAS評分，有效增加髖關節、腰椎、股骨的骨密度。同時，血清學指標提示聯合用藥可促進骨形成，抑制骨吸收，安全可靠，未增加不良反應發生率，值得臨床進一步使用。