阿加曲班聯合尿激酶治療下肢深靜脈血栓的臨床研究

焦小平

(鄭州人民醫院，鄭州 450003)

下肢深靜脈血栓(lower extremity deep venous thrombosis，LEDVT)是靜脈血栓栓塞癥的常見類型。在外周靜脈系統疾病中，LEDVT約占40%，而且隨著飲食結構變化、老年人口迅速增加及診療技術迅猛發展，LEDVT發病率呈逐年增加趨勢[1]。抗凝、溶栓和降纖等是臨床治療LEDVT的常用方法，但效果并不理想，經靜脈的導管接觸溶栓(catheter directed thrombolysis，CDT)是近些年發展的腔內治療技術，高濃度溶栓和抗凝藥物可直接作用于血栓部位，能提高療效、降低并發癥和不良反應，已逐步成為治療急性LEDVT的首選方法[2]。本研究采用尿激酶經CDT治療82例LEDVT患者，并分別聯合阿加曲班與低分子肝素鈣治療，旨在探討尿激酶聯合應用阿加曲班對LEDVT的臨床療效及安全性的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月～2018年3月我院血管外科收治的82例LEDVT患者，均符合《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》中關于LEDVT的診斷標準[3]。其中男性53例，女性29例，年齡41～75歲，平均(56.47±11.85)歲，所有患者均無急性動脈栓塞或淋巴管炎、無嚴重的心腦血管疾病及重要器官功能障礙。采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各41例，兩組患者的一般臨床資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經院倫理委員會批準，所有患者均自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均采取脛后靜脈CDT治療，導管遠端連接微量泵，勻速持續泵入尿激酶(煙臺東誠北方制藥有限公司，國藥準字H20044848，10萬IU/支)60～80萬IU/d。觀察組經導管泵入阿加曲班(三菱制藥株式會社，國藥準字J20110012，10 mg/20 ml)20 mg/次，bid；對照組皮下注射低分子肝素鈣(Sanofi Winthrop Industrie，國藥準字J20040118，5000 IU/0.5 ml)，5000 IU/次，bid，療程為7天。

1.3 觀察指標

1.3.1健/患肢周徑差

治療前后分別測量健肢、患肢髕骨上下緣 15 cm 處的周徑，并計算健/患肢周徑差。

1.3.2患肢深靜脈血流速度及通暢度

采用彩色多普勒超聲儀探查患肢髂靜脈、股靜脈和腘靜脈的通暢程度，總分為10分，每處不通暢的面積<50%者扣1分，50%～70%者扣3分，>70%者扣5分[4]。治療前后均采用彩色多普勒超聲儀檢測患肢血流速度。

1.3.3不良反應

密切觀察和記錄兩組患者治療期間出現的不良反應。

1.4 臨床療效評價

從臨床癥狀、下肢深靜脈通暢情況及患肢周徑變化三個維度評價治療效果，見表1。總體有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

表1 LEDVT臨床療效評價標準

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組的總體有效率為95.12%，高于對照組的80.49%，組間比較有統計學差異(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較 n=41

2.2 患肢深靜脈血流速度及通暢度

治療后兩組患肢深靜脈血流速度及通暢度評分均高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)，見表3。

組別時間血流速度(cm/s)通暢度評分對照組治療前12.06±1.132.52±0.32治療后13.41±1.04a4.18±2.17a觀察組治療前12.09±1.112.54±0.34治療后14.84±1.26ab8.67±1.28ab

與治療前比較，a：P<0.05；與對照組治療后比較，b：P<0.05。下同

2.3 健/患肢周徑差

治療后，兩組膝上15 cm和膝下15 cm的健/患肢周徑差均小于治療前(P<0.05)，且觀察組小于對照組(P<0.05)，見表4。

組別時間膝上15cm膝下15cm對照組治療前5.26±1.144.52±0.94治療后1.52±0.35a1.36±0.27a觀察組治療前5.31±1.264.59±0.99治療后0.96±0.16ab0.76±0.15ab

2.4 不良反應

治療期間，觀察組不良反應發生率為4.88%(2/41)，低于對照組的 19.51%(8/41)，組間比較有統計學差異(χ2=4.102，P=0.037)。

3 討論

LEDVT是指多種因素引起下肢深靜脈內血液異常凝結，導致管腔不同程度阻塞、回流困難的一種疾病，如治療不及時或效果不佳可繼發下肢深靜脈血栓形成后綜合征(PTS)，影響患者的生活質量。抗凝與溶栓是臨床治療 LEDVT的基礎和關鍵措施，以往多采用周圍靜脈輸注溶栓藥物治療，但藥物劑量較小，療效不理想。如果增加藥物劑量，則易引發出血等嚴重并發癥和不良反應[5]。CDT是近幾年開展的介入治療方法，通過導管可將高濃度的抗凝與溶栓藥物直接輸送至血栓處，不僅能快速清除血栓，還能有效保護靜脈瓣膜的功能，減輕靜脈反流，恢復血流通暢，降低靜脈壓，漸少PTS發生，進而提高患者的生活質量[6]。

尿激酶是臨床治療LEDVT最常用的溶栓藥物，小劑量尿激酶不能獲得令人滿意的溶栓效果，但劑量過大易導致內出血。因此，臨床多采用適量尿激酶聯合肝素、阿加曲班等抗凝藥物治療LEDVT[2]。低分子肝素是目前臨床最常用的抗凝劑，可引起凝血-止血系統紊亂，而且其抗凝時需要抗凝血酶作為輔助因子，能誘發血小板減少癥，嚴重時導致消化道、膀胱出血，甚至顱內出血；部分患者皮下注射后出現注射部位不適、疼痛和小范圍瘀斑等不良反應。本研究中，對照組皮下注射低分子肝素鈣，不良反應發生率達19.51%，與劉輝等[7]報道的21.43%接近。

阿加曲班是近些年合成的新型凝血酶抑制劑，分子量小，不僅能直接進入血栓內并快速滅活凝血酶，還能滅活已與纖維蛋白結合的凝血酶，明顯改善血液高凝狀態。另外，治療劑量的阿加曲班無抑制血小板生成作用，不影響血小板功能，因此不良反應少[8]。本研究中觀察組不良反應發生率為4.88%，低于對照組的19.51%。

本研究中，觀察組采用尿激酶聯合阿加曲班治療LEDVT的總有效率達95.12%，高于對照組的80.49%，而且治療后的健/患肢周徑差小于對照組，患肢深靜脈血流速度及通暢度評分高于對照組，與文獻報道一致[7]，進一步證實阿加曲班可提高治療LEDVT的臨床療效，減輕臨床癥狀，減少不良反應，克服了低分子肝素的不足。

綜上，使用尿激酶聯合阿加曲班經CDT治療LEDVT的療效和安全性均優于皮下注射低分子肝素鈣，值得臨床廣泛推廣應用。