利伐沙班和阿司匹林聯用在老年非瓣膜性心房纖顫患者中的抗凝效果

王棟梅，丁美幸，吳曉珂

(焦作市第二人民醫院 心血管內科，焦作 454001)

非瓣膜性心房纖顫為老年人群常見持續性心律失常疾病，人群發病率在1%～2%，其治療主要為華法林、阿司匹林等抗凝藥物干預，以預防血栓和卒中的發生[1-2]。較之傳統抗凝藥物，利伐沙班起效更快，治療期間無須常規監測凝血功能和調節抗凝藥物用量，其在非瓣膜性心房纖顫預防栓塞和卒中風險預防中的效果已得到多項研究證實[3-4]。且岳玉國等[5]的研究表明，小劑量利伐沙班與阿司匹林在非瓣膜性心房纖顫抗栓治療中的應用經濟有效。本研究亦采用小劑量利伐沙班聯合阿司匹林進行老年非瓣膜性心房纖顫患者抗栓治療，并觀察其對血小板及微粒(microparticles, MPs)促凝活性的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月～2019年9月我院收治的120例老年非瓣膜性心房纖顫患者為研究對象。納入標準：患者均符合《2016年歐洲房顫管理指南》中非瓣膜性心房纖顫診斷標準；年齡≥60歲；性別不限；用藥依從性好；臨床資料完整；患者及其家屬知情同意。排除標準：罹患瓣膜性心臟病、腦血管疾病、血栓疾病、肝腎功能障礙、腫瘤疾病、免疫功能異常者，以及經其他抗凝抗血小板干預者。

120例老年非瓣膜性心房纖顫患者采用隨機數表法隨機分為研究組(n=60)和對照組(n=60)。研究符合倫理學標準，且兩組患者均簽署了知情同意書。研究組和對照組基線資料情況見表1，兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

表1 兩組基線資料比較 n=60

1.2 治療方法

研究組接受小劑量利伐沙班片(5 mg/d，廠家：Bayer Pharma AG；規格：10 mg*5片*1板；批號：H20181081)聯合阿司匹林腸溶片(75 mg/d，廠家：江蘇平光制藥有限責任公司；規格：25 mg*100 s；批號：H32026317)進行抗凝治療；對照組采用華法林片(廠家：Orion Corporation Orion Pharma；規格：3 mg*100片；批號：H20171095)進行抗凝治療，起始劑量2.5 mg/d，根據國際標準化比值(international normalized ratio， INR) 變化調整華法林用量，維持INR在2.0～3.0，2周/療程，患者均連續治療、觀察6個月。

1.3 觀察指標和檢測方法

檢測兩組治療前和治療6個月后的活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶原時間(prothrombin time，PT)等凝血功能指標、血小板計數、磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine, PS)陽性(PS+)血小板、總MPs、血小板釋放的微粒(platelet releasing microparticles,PMPs)以及血小板和 MPs促凝血時間等血小板及MPs促凝活性指標水平，統計兩組出院后再次入院、栓塞、出血及死亡等不良臨床事件的發生情況以及不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件，計數資料比較采用卡方檢驗，計量資料比較采用獨立樣本均數t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組凝血功能指標、血小板及微粒促凝活性指標變化比較

與對照組比較，研究組治療6個月后的血小板計數、PS+血小板、總MPs及PMPs水平降低，同期PT、APTT、血小板及MPs促凝血時間延長(P<0.05)。與治療前比較，兩組治療6個月后的血小板計數、PS+血小板、總MPs及PMPs水平降低，同期PT、APTT、血小板及 MPs促凝血時間延長(P<0.05)。見表2。

表2 兩組凝血功能指標、血小板及MPs促凝活性指標變化比較 n=60

與同組治療前比較，a:P<0.05；與對照組比較，b:P<0.05

2.2 兩組不良臨床事件發生率比較

與對照組比較，研究組不良臨床事件發生率降低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不良臨床事件發生率比較n=60, 例

與對照組比較，a:P<0.05。

2.3 兩組不良反應發生率比較

兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較n=60, 例

3 討論

非瓣膜性心房纖顫常發生在老年人群中，其引發的栓塞是該病致殘和致死的重要原因[6]。選取有效藥物進行抗栓治療、預防栓塞形成是非瓣膜性心房纖顫干預的重要環節。傳統心房纖顫抗栓藥物主要為阿司匹林和華法林，兩者抗栓效果有異，且治療過程中需監測凝血功能變化情況，并根據凝血功能變化調節抗栓藥物用量，治療過程復雜，依從性較差，且部分患者抗栓效果不佳[7-8]。利伐沙班為新型口服抗凝藥 (novel oral anticoagulants, NOACs)，可阻斷凝血酶生成的級聯放大反應，從而起到抗凝作用。對新血栓的形成可良好控制的同時，利伐沙班的出血風險較之華法林等抗凝藥物更低，且治療過程中無須定期監測凝血功能，治療便利，有助于改善患者用藥依從性，在心房纖顫抗凝治療中應用廣泛[9-10]。不同劑量利伐沙班的抗凝作用相差較大[11]。通過小劑量利伐沙班聯合阿司匹林等抗凝藥物干預，可有效改善抗凝效果[12]。

本研究亦采用小劑量利伐沙班聯合阿司匹林進行老年非瓣膜性心房纖顫的抗栓干預，觀察了其抗栓效果，并與單純使用華法林抗栓治療進行了比較。結果顯示，相對于單純使用華法林進行抗栓干預，小劑量利伐沙班聯合阿司匹林應用于老年非瓣膜性心房纖顫患者可有效延長PT、APTT，降低血小板計數值，減少出院后再次入院、栓塞、出血及死亡等不良臨床事件的發生，其抗凝、抗血栓形成效果良好，有助于改善預后及減少出院后再次入院、栓塞、出血和死亡等不良臨床事件的發生。其機制可能是在阿司匹林影響血小板激活從而降低血栓形成風險的基礎上，小劑量利伐沙班阻斷凝血酶生成的級聯放大反應，將凝血功能維持在出血和血栓形成平衡點上，既達到抗栓治療的目的又降低了機體出血風險，患者皮下/黏膜輕微出血、鏡下血尿、肉眼血尿、大便潛血陽性等不良反應少，治療效果和安全性良好。本研究亦采用小劑量利伐沙班聯合阿司匹林對老年非瓣膜性心房纖顫患者血小板及MPs促凝活性的影響，結果顯示，相對于單純使用華法林進行抗栓干預，小劑量利伐沙班聯合阿司匹林治療老年非瓣膜性心房纖顫可更有效地降低PS+血小板、總MPs及PMPs水平，延長血小板及 MPs促凝血時間，降低血小板及微粒促凝活性，這可能是利伐沙班或其與阿司匹林聯合抗凝干預起效的重要途徑之一，尚需進一步相關研究證實。

綜上所述，小劑量利伐沙班和阿司匹林可有效進行老年非瓣膜性心房纖顫患者的抗血栓干預并改善預后，而降低血小板及微粒促凝活性可能為其作用途徑。