甲狀腺微小乳頭狀癌相關預后指標的研究進展

房芹 白玉勤

摘 要：甲狀腺乳頭狀癌是惡性程度較低、最常見的甲狀腺癌，腫瘤生長緩慢且大多預后良好，發病率呈逐年上升趨勢.而又被稱為隱匿性甲狀腺癌的甲狀腺微小乳頭狀癌所占甲狀腺乳頭狀癌的相應比重也在不斷增加.甲狀腺微小乳頭狀癌主要是指腫瘤直徑≤1.0cm的甲狀腺癌，屬于甲狀腺癌的特殊類型.普遍認為甲狀腺微小乳頭狀癌進展較慢、屬于一種惡性程度較低的惰性癌，一般情況下預后較為良好.但存在極少數甲狀腺微小乳頭狀癌臨床表現的乳頭狀癌，表現出術后病情復發、頸部淋巴結轉移等侵襲性病理特點，導致臨床治療方案存在爭議與不統一.本文主要綜述了甲狀腺微小乳頭狀癌相關預后指標的研究進展.

關鍵詞：甲狀腺微小乳頭狀癌;預后指標;免疫組織學標記物;BRAF基因

中圖分類號：R736.1? 文獻標識碼：A? 文章編號：1673-260X（2020）05-0027-03

甲狀腺乳頭狀癌是臨床常見惡性腫瘤之一.現階段雖診療技術水平不斷提升，但甲狀腺乳頭狀癌近年發病率仍呈不斷上升趨勢.尤其是甲狀腺微小乳頭狀癌，其發病率增長速度極其顯著.甲狀腺微小乳頭狀癌又被稱為隱匿性甲狀腺癌，其主要是指腫瘤直徑≤1.0cm的特殊類型甲狀腺癌.甲狀腺微小乳頭狀癌多為Ⅰ級，通常預后較為良好.一項甲狀腺微小乳頭狀癌患者人數>4000例實驗研究中，其結果表明有0.3%患者發生死亡;3.3%患者病情復發;0.6%患者發生遠處轉移;而28%患者發生淋巴結轉移[1].上述研究結果均證實甲狀腺微小乳頭狀癌雖存在較低的惡性程度，預后較為良好，但仍有少部分患者具有預后不良風險，臨床應針對此少部分患者實施相應診治干預措施.本文就甲狀腺微小乳頭狀癌相關預后指標的研究進展做一綜述.

1 甲狀腺微小乳頭狀癌與預后相關的臨床因素

1.1 患者年齡

評估甲狀腺癌預后的重要指標中包括患者年齡，通常認為甲狀腺癌患者發生術后復發與淋巴結轉移和患者年齡>45歲密切相關.但在甲狀腺微小乳頭狀癌相關研究中發現，青年患者相較于高年齡段患者發生淋巴結轉移風險更高[2].Yang Tao[3]等，選取31017例滿足研究條件的甲狀腺癌患者，進行甲狀腺微小乳頭狀癌預后危險因素的實驗研究，其研究結果表明，甲狀腺微小乳頭狀癌患者中，年齡在45歲以上的高年齡段患者相較于年齡在45歲以下的年輕患者發生淋巴結轉移的風險更低，淋巴結轉移風險差異存在統計學分析意義.同時，相關研究也對國內甲狀腺微小乳頭狀癌患者發生中央區淋巴結轉移危險因素進行調查分析，有相關學者認為，年輕甲狀腺微小乳頭狀癌患者淋巴結轉移風險不斷增加，但年輕患者定期觀察即可，無須立即進行手術，可根據患者實際病情發展以及各項生命體征現狀，為其進行具有針對性的積極治療，以免患者發生淋巴結轉移[4].

1.2 腫瘤直徑

伴隨臨床對于甲狀腺微小乳頭狀癌的研究不斷深入，據大量實驗證實，甲狀腺微小乳頭狀癌腫瘤病灶的直徑越大，且甲狀腺微小乳頭狀癌腫瘤病灶越多的甲狀腺微小乳頭狀癌患者，發生中央區淋巴結轉移的幾率越大.且甲狀腺微小乳頭狀癌具有相似生物學行徑.相關研究[5]將甲狀腺微小乳頭狀癌患者根據病灶直徑分為三組進行BRAF基因的研究，分別為6mm<病灶直徑≤1cm，3mm<病灶直徑≤6mm，病灶直徑≤3mm，結果顯示，三組發生頸部淋巴結轉移率分別為73.8%，72.1%，60.0%，由此表明，甲狀腺微小乳頭狀癌腫瘤直徑越大，發生淋巴結轉移的概率越高.甲狀腺微小乳頭狀癌相關實驗結果中提示，甲狀腺癌腫瘤直徑越短淋巴結轉移發生率就越低，但并不能將甲狀腺癌腫瘤病灶直徑作為衡量淋巴結是否會轉移的絕對相關危險因素，為保證患者預后良好，對于病灶直徑較大患者，應采取積極手術治療方式[6].

1.3 雙側病灶與多發病灶

相關研究系統研究了933例甲狀腺微小乳頭狀癌患者臨床資料發現，多病灶微小乳頭狀癌患者淋巴結轉移發生率為單病灶微小癌患者約18倍，因此若甲狀腺微小乳頭狀癌患者病理診斷為多病灶性，則在進行治療的過程中應結合患者實際情況清掃其中央區淋巴結[7].有關甲狀腺微小乳頭狀癌其他相關研究也提出，腺體包膜侵犯、多病灶性以及高侵襲性具有相關性，即便評估患者預后價值應用多病灶性，仍有待商榷，但多病灶性仍是作為導致甲狀腺微小乳頭狀癌患者不良預后的一項重要危險因素[8].而其中雙側病灶甲狀腺微小乳頭狀癌，因其存在遺傳易感性、中心起源等特點，通常易表現出相關病理診斷中的乳頭狀癌高侵襲性，在病情不斷發展的過程中更易發生中央區淋巴結轉移現象，應給予此類患者積極外科治療手段進行干預[9].

2 甲狀腺微小乳頭狀癌與預后相關的免疫組織學標記物

伴隨醫學技術不斷發展，以及對甲狀腺微小乳頭狀癌研究不斷深入，相關學者發現，在甲狀腺微小乳頭狀癌中存在較多獨特的、高表達的免疫學組織標記物，如導致甲狀腺微小乳頭狀癌不良預后的免疫組織學表型是cyclin D1的高表達與P27表達的缺失，現階段通過不斷探索與研究，發現、CK56、MC、E-cad、Galectin-3、CK19的高表達對于甲狀腺微小乳頭狀癌的預后評估以及診療具有極其重要的意義.據相關研究表明，甲狀腺乳頭狀增生的表達陽性率（13.3%、6.7%和20.0%）明顯低于VEGF、Galectin-3、CK19在甲狀腺微小乳頭狀癌中的表達陽性率（92.8%、90.5%和95.2%）;甲狀腺微小乳頭狀癌增生陽性表達率（93.3%）相較于甲狀腺微小乳頭狀癌中E-cad的陽性表達率（23.8%）明顯更高[10].通過對VEGF的檢測能夠有效判斷甲狀腺微小乳頭狀癌預后情況，在甲狀腺腫瘤病人中CD56、E-cad的低表達以及VEGF、MC、Galectin-3、CK19的高表達等均可作為檢測甲狀腺微小乳頭狀癌患者病情危險程度的有效手段，但僅通過單一免疫組織化學標志物仍無法準確地對甲狀腺微小乳頭狀癌預后以及高侵襲性做出絕對性判斷，但將多種免疫組織學標記物相結合，對于醫生進行臨床診治、確定手術范圍以及進行患者的預后評估具有重要的參考意義.

3 甲狀腺微小乳頭狀癌與預后相關的BRAF基因分子生物學標志物

現階段對于甲狀腺癌中BRAF基因突變的試驗研究不斷增加.據有關學者研究發現[11]，甲狀腺乳頭狀癌中激活體細胞點突變BRAFV600E是最為常見的遺傳改變，同時能夠導致甲狀腺乳頭狀癌具有術后復病情復發、淋巴結轉移、腺體外侵犯等高侵犯性，是BRAF基因突變被視為不良預后的重要因素.相關研究為甲狀腺微小乳頭狀癌患者實施FNA檢查，隨后開展BRAF基因檢測，對甲狀腺微小乳頭狀癌患者侵襲性、病理學特征進行預測，其結果顯示，108例患者中59例（54.6%）患者發生BRAF基因突變，證實BRAF基因突變與存在甲狀腺炎癥（P=0.010），高級別分期甲狀腺癌（P=0.007）以及甲狀腺微小乳頭狀癌腺外侵襲（P=0.019）具有相關性[12].結果表明，腫瘤的發生與發展過程中，BRAF基因起著決定性的作用，同時能夠作為甲狀腺微小乳頭狀癌分子學標志物，對中央區淋巴結轉移腫瘤的侵襲性以及患者預后進行預測.同時，應采取更加積極的治療手段，治療BRAF基因突變患者.

4 總結

甲狀腺微小乳頭狀癌雖被認為惡性程度較低，預后較為良好，但仍存在部分甲狀腺微小乳頭狀癌患者發生不良預后.臨床中應根據患者病情發展情況開展具有針對性的治療，如甲狀腺微小乳頭狀癌低危患者可根據病情發展情況開展甲狀腺腺葉切除術進行治療，而為保證高危甲狀腺微小乳頭狀癌患者取得最佳治療效果，應為其實施擴大范圍的甲狀腺腺葉切除術進行治療，同時應根據患者臨床信息、實際情況、BRAF基因免疫學組織標志物等多方位因素，對患者病情進行評估，針對每一例甲狀腺微小乳頭狀癌患者，在進行手術方案制定的過程中，應做到全面、精細，且保證能夠作為醫師選取手術范圍的可靠參考依據，從根源上杜絕由于醫師手術范圍選取過大，而導致對患者喉返神經與甲狀旁腺造成的損害，最大限度降低對患者的損傷.現階段針對甲狀腺癌的索拉非尼（SORAFENIB）癌靶向治療藥物已準入國家基本醫保藥品目錄內，由此提示甲狀腺癌的治療，已成功邁入靶向治療新時代.

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