度洛西汀改善膝骨性關節炎疼痛癥狀有效性和安全性的Meta分析

曲國欣　李洪潮　崔紅旺　付昆

中圖分類號 R979.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）11-1372-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.11.15

摘 要 目的：系統評價度洛西汀改善膝骨性關節炎（KOA）疼痛癥狀的有效性和安全性，為臨床治療KOA提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library、中國知網、維普網和萬方數據庫中發表的度洛西汀（試驗組）對比安慰劑（對照組）改善KOA疼痛癥狀的隨機對照試驗（RCT），檢索時限為建庫起至2019年9月。對符合納入標準的文獻進行資料提取，并采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0進行質量評價后，采用Stata 14.0軟件對膝關節的西安大略麥馬斯特大學骨關節炎指數可視化量表（WOMAC）總分、WOMAC疼痛評分、WOMAC僵硬程度評分、WOMAC功能評分、簡明疼痛評估量表（BPI-S）評分以及口干、嗜睡、惡心等不良反應發生率進行Meta分析。結果：共納入6項RCT，合計2 059例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者WOMAC總分[MD=-0.34，95%CI（-0.48，-0.20），P<0.05]、WOMAC疼痛評分[MD=-0.41，95%CI（-0.54，-0.29），P<0.05]、WOMAC僵硬程度評分[MD=-0.24，95%CI（-0.37，-0.12），P<0.05]、WOMAC功能評分[MD=-0.43，95%CI? ? ? ? ? ? ?（-0.55，-0.31），P<0.05]、BPI-S評分[MD=-0.38，95%CI（-0.48，-0.28），P<0.05]均顯著低于對照組;口干[RR=3.55，95%CI（2.00，6.29），P<0.05]、嗜睡[RR=3.23，95%CI（1.88，5.54），P<0.05]、惡心[RR=6.95，95%CI（2.99，16.15），P<0.05]等不良反應發生率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。結論：度洛西汀可以緩解KOA患者的疼痛、改善患者膝功能，但需要注意不良反應的發生。

關鍵詞 度洛西汀;膝骨性關節炎;疼痛癥狀;有效性;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of duloxetine in the improvement of pain symptoms of knee osteoarthritis （KOA）， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of KOA. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Medline， Cochrane Library， CNKI， VIP and Wanfang database， during the establishment of the database to Sept. 2019， RCTs about duloxetine （trial group） vs. placebo （control group） in the improvement of pain symptoms of KOA were collected. After data extraction and quality evaluation using Cochrane system evaluators manual 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Stata 14.0 software for WOMAC total score， WOMAC pain score， WOMAC stiffness score， WOMAC function score and BPI-S score， as well as the incidence of adverse reaction such as dry mouth， somnolence and nausea. RESULTS： A total of 6 RCTs were included， involving 2 059 patients. Meta-analysis results showed that WOMAC total score [MD=-0.34， 95%CI （-0.48， -0.20）， P<0.05]， WOMAC pain score [MD=-0.41， 95%CI （-0.54， -0.29）， P<0.05]， WOMAC stiffness score [MD=-0.24， 95% CI （-0.37， -0.12）， P<0.05]， WOMAC function score [MD=-0.43， 95%CI? ?（-0.55， -0.31）， P<0.05]， BPI-S score [MD=-0.38，95%CI（-0.48，-0.28），P<0.05] of trial group were significantly lower than those of control group; the incidence of dry mouth [RR=3.55， 95%CI （2.00， 6.29）， P<0.05]， somnolence [RR=3.23，? 95%CI （1.88， 5.54）， P<0.05] and nausea [RR=6.95， 95%CI （2.99， 16.15）， P<0.05] in trial group were significantly higher than control group， with significant difference. CONCLUSIONS： Duloxetine can relieve the pain and improve knee function in patients with KOA， but it is necessary to pay attention to its adverse reactions.

KEYWORDS? ?Duloxetine; Knee osteoarthritis; Pain symptoms; Efficacy; Safety; Meta-analysis

骨性關節炎（Osteoarthritis，OA）是一種最常見的關節退行性疾病，其病理過程涉及軟骨下骨的骨質丟失、硬化、骨贅形成、軟骨破壞及炎癥因子的侵襲，導致患者出現疼痛、關節功能受限等，嚴重影響患者的生活質量，甚至會導致患者罹患抑郁癥[1-2]。在世界范圍內，60歲及以上男性和女性OA的發病率分別為9.6%和18.0%[3]。膝骨性關節炎（Knee osteoarthritis，KOA ）是OA的常見類型，在美國老年人中的發病率為12.1%～16.3%[4]，而在我國北京，60歲及以上女性罹患KOA的比例高達15%[5]。疼痛是KOA最主要的癥狀之一，對患者的精神及生活質量均有嚴重影響，因此緩解KOA患者的疼痛尤為重要[6-7]。KOA常用的口服治療藥物有非甾體類抗炎藥、可待因、曲馬多等。然而，這些藥物的臨床療效欠佳且長期使用時伴隨著較為嚴重的不良反應[7-8]。

度洛西汀（Duloxetine）是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，具有抗抑郁、抗焦慮和抑制中樞疼痛的作用[8-10]。研究表明，度洛西汀可有效緩解肌肉骨骼系統疾病所致的疼痛[11]，可有效緩解KOA的癥狀，且未見嚴重不良反應的發生[12-19]。然而，各研究的方法學質量參差不齊，所得結論有待進一步考證。為了明確度洛西汀改善KOA疼痛的有效性和安全性，本研究通過Meta分析的方法對各研究進行系統評價，為其臨床應用提供有效的循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論采用何種隨機方法、是否盲法、是否分配隱藏均納入研究。語種設定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 患者須滿足美國風濕病學會骨性關節炎診斷標準[20]，年齡、性別、病程、種族等均不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予度洛西汀，對照組患者給予安慰劑。

1.1.4 結局指標 有效性指標：①膝關節的西安大略麥馬斯特大學骨關節炎指數可視化量表（WOMAC）總分;②膝關節的WOMAC疼痛評分;③膝關節的WOMAC僵硬程度評分;④膝關節的WOMAC功能評分;⑤簡明疼痛評估量表（BPI-S）評分。安全性指標：⑥口干發生率;⑦嗜睡發生率;⑧惡心發生率。

1.1.5 排除標準 ①度洛西汀改善其他OA疼痛癥狀的RCT;②非RCT;③除中英文以外其他語種發表的研究;④不包含上述任一結局指標的研究;⑤有相關結局指標，但數據不完整或不可用的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library、中國知網、維普網和萬方數據庫，檢索時限為各數據庫建庫起至2019年9月，中文檢索詞包括“骨關節炎”“度洛西汀”“隨機對照試驗”等，英文檢索詞包括“Osteoarthritis”“Duloxetine”“Randomized controlled trial”“Randomized”等。英文檢索式為（（（"Duloxetine"[Mesh]） AND "Osteoarthritis"[Mesh]） AND （（"Randomized Controlled Trial" [Publication Type]） OR? "Randomized Controlled Trials as Topic"[Mesh]）） OR （（（Duloxetine[Title/Abstract]） AND Osteoarthritis[Title/Abstract]） AND （（Randomized[Title/Abstract]） OR Randomized[Title/Abstract]））;中文檢索式為主題=骨關節炎 AND主題=度洛西汀AND主題=隨機對照試驗 OR篇名=骨關節炎 AND篇名=度洛西汀 AND篇名=隨機對照試驗OR關鍵詞=骨關節炎 AND關鍵詞=度洛西汀 AND關鍵詞=隨機對照試驗。同時檢索納入文獻的參考文獻。

1.3 資料提取和質量評價

由兩位研究者進行資料提取和質量評價，提取納入研究的基本信息（作者、題目、發表時間等）、納入研究患者的臨床特征（患者人數、組別、干預措施、結局指標和療程等）、偏倚評價所需的資料（隨機方法、隱藏方法、盲法、數據完整性、選擇性報告及其他偏倚資料等）。按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0進行質量評價[21]，質量評價包括隨機方法、隱藏方法、盲法、數據完整性、選擇性報告及其他偏倚。

1.4 統計學方法

采用Stata 14.0統計軟件進行Meta分析。連續型變量采用均數差（MD），分類變量采用相對危險度（RR），區間估計采用95%置信區間（CI）。研究間的異質性使用χ2檢驗進行分析，異質性大小使用I 2判斷：如果研究間的異質性較大（P<0.01，I 2≥50%），則使用隨機效應模型進行Meta分析;反之，則使用固定效應模型進行Meta分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

按照相應檢索式依次檢索各個數據庫，共獲得相關文獻177篇，剔除重復文獻后剩余35篇，閱讀題目和摘要后排除18篇，精讀全文復篩后，最后共納入6篇（項）RCT[12-14，16，18-19]，共包括2 059例患者。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0進行質量評價后發現，除2項研究[12，16]的隨機方法不清楚外，其余研究均采用計算機隨機，所有研究均采用完善的分配隱藏方法，均采用雙盲法且數據完整，沒有選擇性報告。納入研究質量評價結果見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效性 2項研究[13，16]（共計780例患者）報道了WOMAC總分（WOMAC total），各研究間無統計學異質性（P=0.251，I 2=24.1%），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者WOMAC總分顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.34，95%CI（-0.48， -0.20），P<0.05]。

3項研究[12，14，16]（共計1 043例患者）報道了WOMAC疼痛評分（WOMAC pain），各研究間無統計學異質性（P=0.464，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者WOMAC疼痛評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.41，95%CI（-0.54，-0.29），P<0.05]。

3項研究[12-13，16]（共計1 068例患者）報道了WOMAC功能評分（WOMAC function），各研究間有統計學異質性（P=0.094，I 2=57.7%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者WOMAC功能評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.43，95%CI（-0.55，-0.31），P<0.05]。

3項研究[12，14，16]（共計1 043例患者）報道了WOMAC僵硬程度評分（WOMAC stiffness），各研究間無統計學異質性（P=0.205，I 2=37.0%），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者WOMAC僵硬程度評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.24，95%CI（-0.37，-0.12），P<0.05]。

5項研究[13-14，16，18-19]（共計1 771例患者）報道了BPI-S評分（BPI-S pain），各研究間無統計學異質性（P=0.974，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者BPI-S評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.38，95%CI（-0.48，-0.28），P<0.05]。

2.3.2 安全性 2項研究[18-19]（共計760例患者）報道了口干的發生情況，各研究間無統計學異質性（P=0.245，I 2=26.0%），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者口干發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=3.55，95%CI（2.00，6.29），P<0.05]。

2項研究[18-19]（共計760例患者）報道了嗜睡的發生情況，各研究間無統計學異質性（P=0.537，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者嗜睡發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=3.23，95%CI（1.88，5.54），P<0.05]。

2項研究[18-19]（共計760例患者）報道了惡心的發生情況，各研究間無統計學異質性（P=0.228，I 2=31.3%），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者惡心發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=6.95，95%CI（2.99，16.15），P<0.05]。

3 討論

在筆者檢索出的最新發表的RCT中，150例KOA患者分別接受度洛西汀、加巴噴丁和對乙酰氨基酚治療，用藥2周和1個月后發現度洛西汀組患者的WOMAC總分及其亞量表評分均顯著低于加巴噴丁組，在第3個月末兩組評分沒有顯著差異（P>0.05）;與對乙酰氨基酚組比較，度洛西汀組患者的視覺功能模擬評分（VAS）和WOMAC總分均顯著降低（P<0.05）[22]。該RCT表明，度洛西汀不但對KOA有效，而且療效在短期內優于加巴噴丁和乙酰氨基酚。

為了明確度洛西汀治療KOA的療效及安全性，本研究納入了現已發表的符合納入標準的6項RCT，共涉及2 059例KOA患者，以WOMAC評分和BPI-S評分為有效性結局指標，以口干、嗜睡和惡心等為安全性指標進行Meta分析，結果發現，度洛西汀組患者的WOMAC評分和BPI-S評分均顯著低于安慰劑組，提示度洛西汀可顯著降低患者的疼痛癥狀。雖然度洛西汀組的不良反應如口干、嗜睡和惡心的發生率均顯著高于安慰劑組，但這些不良反應的程度較輕，對癥治療或停藥后可明顯好轉，且未見嚴重不良反應發生（如高血壓、體位性低血壓及死亡），所以總體上來說，度洛西汀對KOA患者是安全的。綜上所述，給予度洛西汀60 mg/d可以安全有效地緩解KOA患者的疼痛癥狀。

Osani MC等[17]納入了5項RCT（共1 713例患者）進行Meta分析，結果表明，度洛西汀可顯著改善KOA患者的疼痛、關節功能及生活質量。然而，接受度洛西汀治療的患者與安慰劑組相比，胃腸道不良反應的發生率顯著升高。這提示度洛西汀可能是KOA患者的有效選擇，但胃腸道不良反應也應引起臨床重視。本研究與Osani MC等[17]安全性指標大致一致，所得出的結論基本一致。

KOA患者的癥狀控制日益得到改善，但是現有藥物在緩解癥狀的同時會帶來較多的不良反應。本研究證實，度洛西汀可明顯緩解KOA患者的癥狀，且未見嚴重不良反應。在使用度洛西汀時應著重關注患者的不良反應情況，尤其是胃腸道不良反應，發生不良反應時及時停藥并對癥處理尤為關鍵。

本研究也存在諸多局限性，首先，考慮到納入研究的質量和精讀文獻的可行性，只納入了英文文獻，而沒有納入中文及其他語種發表的文獻;其次，已發表的相關RCT較少，納入的RCT也僅有6項，未進行發表偏倚的檢測，故可能存在發表偏倚;最后，納入的研究中有2項隨機方法未明確表述，可能存在實施偏倚。

綜上所述，度洛西汀改善KOA疼痛癥狀的有效性和安全性均較好。受納入研究方法學質量和樣本量限制，該結論有待更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。

參考文獻

[ 1 ] BIJLSMA JW，BERENBAUM F，LAFEBER FP. Osteoarthritis：an update with relevance for clinical practice[J]. Lancet，2011，377（9 783）：2115-2126.

[ 2 ] JINKS C，JORDAN K，CROFT P. Osteoarthritis as a public health problem：the impact of developing knee pain on physical function in adults living in the community：KNEST 3[J]. Rheumatology，2007，46（5）：877-881.

[ 3 ] WOOLF AD，PFLEGER B. Burden of major musculoskeletal conditions[J]. Bull WHO，2003，81（9）：646-656.

[ 4 ] LITWIC A，EDWARDS MH，DENNISON EM，et al. Epidemiology and burden of osteoarthritis[J]. Brit Med Bull，2013，105（3）：185-199.

[ 5 ] ZHANG Y，XU L，NEVITT MC，et al. Comparison of the prevalence of knee osteoarthritis between the elderly Chinese population in Beijing and whites in the United States：the Beijing osteoarthritis study[J]. Arthritis Rheum，2001，44（9）：2065-2071.

[ 6 ] SHARMA L，CAHUE S，SONG J，et al. Physical functioning over three years in knee osteoarthritis：role of psychosocial，local mechanical，and neuromuscular factors[J]. Arthritis Rheum，2003，48（12）：3359-3370.

[ 7 ] MURAKI S，AKUNE T，OKA H，et al. Association of radiographic and symptomatic knee osteoarthritis with health-related quality of life in a population-based cohort study in Japan：the ROAD study[J]. Osteoarthritis Cartilage，2010，18（9）：1227-1234.

[ 8 ] BYMASTER FP，LEE TC，KNADLER MP，et al. The dual transporter inhibitor duloxetine：a review of its preclinical pharmacology，pharmacokinetic profile，and clinical results in depression[J]. Curr Pharm Design，2005，11（12）：1475-1493.

[ 9 ] REN K，DUBNER R. Neuron-glia crosstalk gets serious：role in pain hypersensitivity[J]. Curr Opin Anaesthesiol，2008，21（5）：570-579.

[10] SOFAT N，EJINDU V，KIELY P. What makes osteoarthritis painful？ The evidence for local and central pain processing[J]. Rheumatology，2011，50（12）：2157-2165.

[11] BANNURU RR，OSANI MC，VAYSBROT EE，et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee，hip，and polyarticular osteoarthritis[J]. Osteoarthritis Cartilage，2019，27（11）：1578-1589.

[12] ABOU-RAYA S，ABOU-RAYA A，HELMII M. Duloxetine for the management of pain in older adults with knee osteoarthritis：randomised placebo-controlled trial[J]. Age Ageing，2012，41（5）：646-652.

[13] CHAPPELL AS，DESAIAH D，LIU-SEIFERT H，et al. A double-blind，randomized，placebo-controlled study of the efficacy and safety of duloxetine for the treatment of chronic pain due to osteoarthritis of the knee[J]. Pain Pract，2011，11（1）：33-41.

[14] CHAPPELL AS，OSSANNA MJ，LIU-SEIFERT H，et al. Duloxetine，a centrally acting analgesic，in the treatment of patients with osteoarthritis knee pain：a 13-week，randomized，placebo-controlled trial[J]. Pain，2009，146（3）：253-260.

[15] CHEN L，GONG M，LIU G，et al. Efficacy and tolerability of duloxetine in patients with knee osteoarthritis：a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Intern Med J，2019，49（12）：1514-1523.

[16] FRAKES EP，RISSER RC，BALL TD，et al. Duloxetine added to oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs for treatment of knee pain due to osteoarthritis：results of a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Curren Med Res Opin，2011，27（12）：2361-2372.

[17] OSANI MC，BANNURU RR. Efficacy and safety of duloxetine in osteoarthritis：a systematic review and meta-analysis[J]. Korean J Inter Med，2019，34（5）：966- 973.

[18] UCHIO Y，ENOMOTO H，ALEV L，et al. A randomized，double-blind，placebo-controlled phase Ⅲ trial of duloxetine in Japanese patients with knee pain due to osteoarthritis[J]. J Pain Res，2018，169（11）：809-821.

[19] WANG G，BI L，LI X，et al. Efficacy and safety of duloxetine in Chinese patients with chronic pain due to osteoarthritis：a randomized，double-blind，placebo-controlled study[J]. Osteoarthritis Cartilage，2017，25（6）：832-838.

[20] ARNETT FC，EDWORTHY SM，BLOCH DA，et al. The American rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.

[21] FURLAN AD，PENNICK V，BOMBARDIER C，et al. 2009 updated method guidelines for systematic reviews in the Cochrane Back Review Group[J]. Spine，2009，34（18）：1929-1941.

[22] ENTESHARI-MOGHADDAM A，AZAMI A，ISAZADEHFAR K，et al. Efficacy of duloxetine and gabapentin in pain reduction in patients with knee osteoarthritis[J]. Clin Rheumatol，2019，38（10）：2873-2880.

（收稿日期：2019-12-13 修回日期：2020-02-27）

（編輯：劉明偉）