同型半胱氨酸在肝纖維化和肝硬化發(fā)展中的作用

王亞剛， 胡國信

1 廣州醫(yī)科大學， 廣州 510006； 2 北京大學深圳醫(yī)院 感染病科，廣東 深圳 518035；3 深圳市福田區(qū)慢性病防治院， 廣東 深圳 518000

1 同型半胱氨酸(Hcy)概述及代謝

1.1 Hcy概述 Hcy(2-氨基-4-巰基丁酸)又稱為高半胱氨酸，是一種含硫的非必需氨基酸蛋氨酸在人體內(nèi)代謝過程中的一種重要中間產(chǎn)物[1]，幾乎存在于人體的所有細胞中。其常以與蛋白相結(jié)合的形式存在于人體中(約80%)，其中最為常見的是與白蛋白相結(jié)合。較多的試驗已經(jīng)證實Hcy是一種與心腦血管疾病有關(guān)的損傷因子，它對血管反應性和血管生成具有重要影響，并且是一種常見的多臟器損傷因子，與體內(nèi)的多個臟器損傷如：糖尿病、腎臟病變、骨骼系統(tǒng)疾病甚至精神疾病等具有明顯的相關(guān)性，因此Hcy在醫(yī)學界被稱為“新一代膽固醇”。但是到目前為止國內(nèi)外卻鮮有關(guān)于Hcy和肝纖維化、肝硬化的相互作用及機制的綜述。

Hcy具有檢測方便、檢測試劑價格低廉、與多種臟器損害關(guān)系密切、特異性較高等特點，因此被越來越多的臨床醫(yī)生及科研人員所重視，從最初的單純用于心腦血管病的診斷評估，到現(xiàn)在已廣泛應用于肝纖維化、肝硬化、腎衰竭、腫瘤等病變監(jiān)測及預后的判斷。

1.2 Hcy的代謝 人體內(nèi)Hcy主要通過以下幾種代謝方式：(1)在維生素B12催化作用下，Hcy可甲基化生成蛋氨酸；(2)在肝臟內(nèi)，Hcy與甜菜堿反應生成蛋氨酸；(3)在維生素B6的作用下Hcy生成胱硫醚；(4)Hcy發(fā)生自身氧化等[2]。在這些代謝途徑中，有一些酶起著至關(guān)重要的作用：(1)Hcy在代謝形成蛋氨酸的過程中需要蛋氨酸合成酶及葉酸循環(huán)參與下才可以正常進行；(2)甲鈷胺是蛋氨酸合成酶的輔酶，同時Hcy代謝形成胱硫醚的過程中也需要胱硫醚合成酶的參與；(3)蛋氨酸循環(huán)過程中需要在葉酸循環(huán)的參與下進行，葉酸循環(huán)的關(guān)鍵酶是亞甲基四氫葉酸還原酶。因此在整個Hcy的代謝過程中，維生素B6、葉酸、維生素B12、甜菜堿為整個代謝過程中較為關(guān)鍵的催化劑，其中甲鈷胺(維生素B12中的一種成分)是蛋氨酸合成酶的關(guān)鍵催化劑，葉酸是葉酸循環(huán)的核心，同時維生素B12是亞甲基四氫葉酸還原酶中最重要的催化劑，而維生素B6則是胱硫醚合成酶的重要催化劑，甜菜堿則是這個循環(huán)中的重要的底物(圖1)。因此當維生素B6、維生素B12、葉酸中的一種或幾種催化及代謝障礙時，就會導致Hcy的代謝障礙，從而使Hcy在血漿中水平升高。如營養(yǎng)攝入不足、酗酒、低酮飲食、妊娠、藥物等皆可引起Hcy血癥。

圖1 Hcy代謝途徑

2 Hcy對肝纖維化、肝硬化的影響

國內(nèi)外多個研究發(fā)現(xiàn)Hcy與肝纖維化、肝硬化具有明顯的相關(guān)性，肝臟病變的患者與健康人群比較血漿中Hcy的水平明顯升高。Bosy等[3]通過對43例經(jīng)肝穿刺活檢證實為肝硬化的患者進行試驗，結(jié)果顯示74%的患者血漿Hcy水平升高，并且隨著肝纖維化、肝硬化患者肝功能分級升高，患者血漿Hcy水平會相應升高。此外國內(nèi)多個研究發(fā)現(xiàn)當肝病患者經(jīng)過治療改善肝功能后，患者血漿Hcy水平有明顯下降趨勢，下降程度具有統(tǒng)計學意義。Medici等[4]通過對24例酒精性肝病(ALD)患者進行肝活檢結(jié)果顯示, 所有ALD患者血清Hcy水平均明顯升高，研究同時證實了Hcy的轉(zhuǎn)硫途徑對于ALD患者具有非常重要的生理意義，該研究結(jié)論同時表明Hcy在ALD的診斷、預后評估方面都具有重要意義。同樣的Zemlianitsyna等[5]通過對患有糖尿病的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的人體試驗研究發(fā)現(xiàn)，Hcy和肝纖維化、肝硬化之間有明確的相關(guān)性，并且Hcy可作為肝纖維化、肝硬化的標志因子和獨立預測因子。Hu等[6]在一項共納入1143名志愿者關(guān)于正常血糖患者血清Hcy與NAFLD的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者中血清Hcy明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義；該研究還顯示血清Hcy是肝纖維化、肝硬化獨立的危險因素，而且作為判斷NAFLD預后的指標具有重要意義。血漿Hcy在肝纖維化、肝硬化等慢性肝損傷患者中可以作為臨床評估病情嚴重程度的指標，并有著較高的敏感度(91%)和特異度(89%)[7]。

3 Hcy在肝纖維化、肝硬化發(fā)展中的作用及機制

血漿Hcy作為肝纖維化、肝硬化的一種重要、獨立的損害因子，其影響肝纖維化、肝硬化患者肝功能可能有以下幾種機制。

3.1 Hcy通過一氧化氮(NO)等中間遞質(zhì)影響肝纖維化、肝硬化 流行病學調(diào)查研究[8]發(fā)現(xiàn)，Hcy是動脈粥樣硬化和血栓性血管病的獨立危險因素，機制可能與Hcy的巰基反應性有關(guān)。Stamler等[9]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可導致人體內(nèi)NO水平失衡，NO與Hcy水平之間的漸進不平衡而導致不能維持硫-亞硝基化合物(S-NO)形成。國外有研究[10]發(fā)現(xiàn)，硫醇在NO和內(nèi)皮衍生的松弛因子存在下反應形成S-NO，該物質(zhì)為具有強效血管擴張和抗血小板作用的化合物。另外van der Graaff等[11]的動物研究證實了血管擴張劑的肝內(nèi)作用降低、血管收縮劑的反應性增加，將導致肝內(nèi)血管阻力增加，進而導致功能障礙。此外Tung等[12]研究發(fā)現(xiàn)血清Hcy可通過影響血管活性物質(zhì)的水平改變來增加肝內(nèi)血流阻力，使得門靜脈系膜側(cè)支增加及肝內(nèi)血管反映異常，從而誘發(fā)或加重肝纖維化、肝硬化。除此以外Hcy還具有直接增強血小板聚集、促進血栓形成的作用。因此體內(nèi)Hcy可通過NO代謝等中間遞質(zhì)來誘發(fā)或促進肝纖維化、肝硬化。

3.2 Hcy通過氧化應激反應影響肝纖維化、肝硬化 氧化應激是肝纖維化、肝硬化重要且獨立的危險因素。有研究[13]指出Hcy和氧化應激具有密切的相關(guān)性，趙杰等[14]通過對國內(nèi)外多個研究結(jié)果整理發(fā)現(xiàn)，氧化應激可通過多個途徑誘發(fā)、加重肝纖維化肝硬化。在有氧條件下Hcy極不穩(wěn)，容易互相發(fā)生反應，產(chǎn)生活性氧，氧化低密度脂蛋白、損傷血管內(nèi)皮、促進血管壁平滑肌細胞增殖等，導致動脈粥樣硬化，同時還可以激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)，導致肝臟出凝血系統(tǒng)障礙。Kumar等[15]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)Hcy處理的動物的皮層和海馬中觀察到活性氧、脂質(zhì)過氧化物水平增加，表明Hcy具有強大的氧化能力。此外Hcy可通過激發(fā)體內(nèi)的氧化應激反應，使體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物水平增加，進而導致對肝細胞的損害[16-17]。并且Hcy還可通過特異性的抑制谷胱甘肽過氧化物酶等，來削弱機體的抗氧化能力，進而引起機體的氧化應激反應從而對肝細胞造成損傷[18-19]。

另一方面，組織中的還原型谷胱甘肽被認為在抵制氧化應激、抑制脂質(zhì)過氧化反應中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，Mohammadian等[20]在葉酸對膽汁淤積和肝纖維化、肝硬化大鼠血脂異常和血清Hcy的影響試驗中發(fā)現(xiàn)，肝纖維化、肝硬化大鼠可以通過補充葉酸降低Hcy而增加抗氧化特性來保護肝臟免受損傷,El-Missiry等[21]在大鼠實驗中亦發(fā)現(xiàn)相同結(jié)論。Ford等[22]通過試驗發(fā)現(xiàn)了降低Hcy可增加氧化代謝來減少氧化應激和炎癥的功效的初步證據(jù)。而國內(nèi)外多個研究[23]發(fā)現(xiàn)還原型谷胱甘肽在治療高Hcy相關(guān)的血管性病變中具有較好的療效。因此可推斷出Hcy可通過氧化應激途徑促進肝纖維化、肝硬化的發(fā)生和進展。

3.3 Hcy通過影響人體血糖代謝來影響肝纖維化、肝硬化 國內(nèi)外研究共識認為Hcy和糖尿病及血糖水平具有明顯相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)Hcy可以通過升高糖尿病患者的肌酐及尿素氮水平，加重患者的胰島素抵抗。Li等[24]研究發(fā)現(xiàn)Hcy通過誘導脂肪組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激來抑制胰島素的敏感性。

研究[25-26]發(fā)現(xiàn)血糖代謝和肝臟病變間具有明顯的相關(guān)性。方舒等[27]在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn),糖尿病小鼠有明顯的肝纖維化改變(P<0.001)。國內(nèi)外多個研究[28-29]也證實糖尿病、高血糖與肝纖維化、肝硬化具有密切的相關(guān)性。另外有研究[30]報道，患有糖尿病大鼠的肝臟表現(xiàn)為肝竇擴張、肝臟細胞脂肪變性，并出現(xiàn)進行性肝小葉結(jié)構(gòu)損傷、肝纖維化、肝細胞內(nèi)細胞器減少、變性，表明高血糖通過“多重打擊”損害肝臟的超微結(jié)構(gòu)，進而導致肝細胞病變、死亡。Hu等[6]對血糖正常者的血清Hcy與NAFLD的相關(guān)性進行了研究，納入了1143例樣本量，研究證實，Hcy與NAFLD患者胰島素抵抗的嚴重程度密切相關(guān)，并且證實了胰島素抵抗均為肝臟病變的獨立危險因素。Pang等[31]通過對50萬人的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病和高血糖與肝硬化發(fā)病呈正相關(guān)，糖尿病患者發(fā)生肝硬化的風險是無糖尿病患者的1.81倍，在非糖尿病患者中，血糖每升高1單位(mmol/L)，肝硬化風險增加1.07倍。因此有理由推斷，Hcy可通過影響人體血糖代謝及胰島素抵抗誘發(fā)或加重肝纖維化、肝硬化。

3.4 Hcy通過影響凝血及血小板聚集影響肝纖維化、肝硬化 國外有研究通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)Hcy可通過影響凝血反應、增加血小板聚集作用來引起并加重肝纖維化、肝硬化。Tung等[32]對誘導的肝纖維化大鼠模型試驗發(fā)現(xiàn)血小板衍生生長因子明顯增加。李素新等[33]報道，凝血因子可通過多個途徑誘發(fā)人體肝纖維化的發(fā)生、加重肝纖維化的進展，且抗凝等治療可通過影響凝血因子而緩解肝纖維化的程度。越來越多的證據(jù)表明血小板在肝臟穩(wěn)態(tài)和病理生物學，以及肝損傷和愈合等多個階段都有非常重要的作用。血小板可通過促進通過竇狀內(nèi)皮的白細胞募集而促成肝臟炎癥的發(fā)生，同時是還可以激活效應細胞，從而放大肝臟損傷，并通過改變肝細胞和細胞因子環(huán)境來驅(qū)動肝臟保護和肝毒性過程。因此可以得出結(jié)論，Hcy可通過影響凝血及血小板的聚集功能來影響肝纖維化、肝硬化。

3.5 其他機制 Hcy是蛋氨酸代謝的重要環(huán)節(jié)。蛋氨酸是肝細胞的一種保護成分，應用蛋氨酸在治療肝纖維化、肝硬化上有一定作用，且與劑量呈正相關(guān)性，而蛋氨酸的代謝障礙可誘發(fā)、加重肝纖維化、肝硬化。

Medici等[34]實驗證實Hcy轉(zhuǎn)硫途徑的異常可導致并加重肝纖維化。此外Hcy可通過環(huán)氧化物水解酶代謝途徑、透明質(zhì)酸途徑等多個途徑對肝臟產(chǎn)生影響，誘發(fā)或加重肝纖維化、肝硬化。

4 問題與展望

目前較多研究顯示，Hcy作為肝臟的一種獨立并重要的損傷因子，其與肝纖維化、肝硬化患者肝功能障礙程度呈明顯的正相關(guān)。目前仍有一些問題需要研究解決：(1)肝纖維化、肝硬化患者經(jīng)過治療原發(fā)肝臟病變后，患者血漿中Hcy水平會相應有所下降，那么對于肝纖維化、肝硬化患者給予抗Hcy治療對肝功能及預后有無影響？(2)對非高Hcy的肝纖維化、肝硬化患者抗Hcy治療是否有益？(3)肝纖維化、肝硬化患者體內(nèi)Hcy處于什么范圍對肝纖維化、肝硬化治療及預后最有益？希望通過進一步的研究解答，將肝纖維化、肝硬化的治療邁向新的臺階。